Beksaroten

Mechanizm działania beksarotenu

Beksaroten wiąże się z i aktywuje RXR, które funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne aktywowane ligandami, kontrolujące ekspresję genów. Prowadzi to do modulacji wzrostu komórek, apoptozy i różnicowania. Beksaroten hamuje wzrost in vitro niektórych nowotworowych linii komórkowych pochodzenia hematopoetycznego (krew) i kolczystokomórkowego (skóra). Powoduje również regresję guza in vivo w niektórych modelach zwierzęcych. Dokładny mechanizm działania beksarotenu w leczeniu skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTCL) nie jest znany.

Farmakologia beksarotenu

• Półokres półtrwania: 7 h
• Szczytowy czas osoczowy: 2 h
• Wiązanie z białkami: >99%
• Metabolizm: przez enzymy CYP3A4
• Metabolity: 6- i 7- hydroksy- beksaroten, 6- i 7- oksy- beksaroten
• Wydalanie: żółć

Dawkowanie i sposób podawania beksarotenu

Kapsułki z beksarotenem

Każda miękka kapsułka żelatynowa do podawania doustnego zawiera 75 mg beksarotenu. Zalecana dawka początkowa wynosi 300 mg/m2/dobę.

• Kapsułki z beksarotenem należy przyjmować jako pojedynczą dawkę dobową doustnie z posiłkiem, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności opierają się na podawaniu z pokarmem.
• Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki: Dawka 300 mg/m2/dobę kapsułek beksarotenu może być dostosowana do 200 mg/m2/dobę następnie 100 mg/m2/dobę lub czasowo wstrzymana, jeśli jest to konieczne ze względu na toksyczność.
• Jeśli po 8 tygodniach leczenia nie ma odpowiedzi na leczenie nowotworu i jeśli dawka początkowa 300 mg/m2/dobę jest dobrze tolerowana, dawkę można zwiększyć do 400 mg/m2/dobę przy starannym monitorowaniu.
• Czas trwania terapii: w badaniach klinicznych w CTCL kapsułki beksarotenu podawano przez okres do 97 tygodni.
• Terapię należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści.

Bexarotene gel 1%

• Stosowany miejscowo: Bexarotene gel jest zwykle stosowany na zmienione chorobowo miejsca raz na drugi dzień przez pierwszy tydzień, a następnie w odstępach tygodniowych zwiększa się dawkę do jednego razu na dobę, następnie dwa razy na dobę, potem 3 razy na dobę i wreszcie 4 razy na dobę.
• Stosować wyłącznie na skórę. Leku Beksaroten w postaci żelu nie wolno stosować na błony śluzowe, takie jak oczy, nos, usta, wargi, pochwa, nasada penisa, odbytnica lub odbyt. Unikać stosowania na zdrowe obszary skóry, ponieważ może wystąpić podrażnienie lub zaczerwienienie.
• Dłonie należy natychmiast umyć wodą z mydłem przed i po zastosowaniu żelu beksarotenowego. Pokryć zmienione chorobowo miejsce na skórze obfitą warstwą żelu. Pozostawić żel do wyschnięcia na 5 do 10 minut przed przykryciem tego obszaru odzieżą.
• Obszaru poddanego leczeniu nie należy przykrywać, bandażować ani owijać. Przed zastosowaniem beksarotenu miejscowo należy odczekać co najmniej 20 minut po prysznicu lub kąpieli. Podczas mycia skóry należy używać łagodnego mydła, aby zmniejszyć podrażnienie. Należy unikać brania prysznica, kąpieli lub pływania przez co najmniej 3 godziny po zastosowaniu żelu beksarotenowego.

Monitorowanie beksarotenu

• Kapsułki beksarotenu wywołują u większości pacjentów poważne zaburzenia lipidowe (duże stężenie tłuszczów we krwi). Zaburzenia te muszą być monitorowane i leczone podczas długotrwałej terapii. Oznaczenia stężenia lipidów we krwi na czczo powinny być wykonywane przed rozpoczęciem leczenia i co tydzień, aż do ustalenia odpowiedzi lipidowej na kapsułki beksarotenu, co zwykle następuje w ciągu dwóch do czterech tygodni, a następnie w odstępach ośmiotygodniowych. Przed rozpoczęciem leczenia doustnym beksarotenem stężenie triglicerydów na czczo powinno być prawidłowe lub znormalizowane dzięki odpowiedniej interwencji. Należy dążyć do utrzymania stężenia triglicerydów poniżej 400 mg/dl, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia trzustki. Należy rozważyć rozpoczęcie przyjmowania leków obniżających stężenie lipidów przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem u osób z grupy wysokiego ryzyka.
• Jeśli podczas leczenia beksarotenem stężenie triglicerydów na czczo jest podwyższone, należy rozpocząć przyjmowanie leków obniżających stężenie lipidów, a w razie konieczności zmniejszyć lub zawiesić dawkę kapsułek beksarotenu. Ze względu na potencjalną interakcję lek-lek, gemfibrozil nie jest zalecany do stosowania z beksarotenem w kapsułkach. Zamiast niego zaleca się stosowanie atorwastatyny.
• Pacjenci z CTCL, u których występują czynniki ryzyka zapalenia trzustki (wcześniejsze zapalenie trzustki, niekontrolowana hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niekontrolowana cukrzyca, choroby dróg żółciowych oraz leki, o których wiadomo, że zwiększają stężenie triglicerydów lub są związane z toksycznym działaniem na trzustkę), zasadniczo nie powinni być leczeni kapsułkami beksarotenu.
• W przypadku pacjentów z CTCL otrzymujących dawkę początkową 300 mg/m2/dobę doustnego beksarotenu, obserwowano podwyższenie wyników testów czynności wątroby (LFT). Należy uzyskać wyjściową wartość LFT, a następnie dokładnie monitorować LFT po jednym, dwóch i czterech tygodniach od rozpoczęcia leczenia oraz, jeśli jest stabilna, co najmniej co osiem tygodni w trakcie leczenia. Należy rozważyć zawieszenie lub przerwanie leczenia, jeśli wyniki badań przekroczą trzykrotnie górną granicę normy dla SGOT/AST, SGPT/ALT lub bilirubiny.
• Kapsułki beksarotenu wywołują biochemiczne dowody lub kliniczną niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy) u około połowy wszystkich leczonych pacjentów. Należy wykonać podstawowe badania czynności tarczycy i monitorować pacjentów w trakcie leczenia.
• Oznaczenie liczby białych krwinek (WBC) z różnicowaniem należy wykonać na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia. leukopenię (obniżenie WBC) zgłaszano u około 43% pacjentów otrzymujących dawkę początkową większą niż 300 mg/m2/dobę doustnego beksarotenu.
• Pacjenci leczeni kapsułkami beksarotenu, u których wystąpią trudności w widzeniu, powinni mieć przeprowadzoną odpowiednią ocenę okulistyczną.

Wrażliwość na światło

Retinoidy jako klasa były związane z fotowrażliwością. U pacjentów narażonych na bezpośrednie działanie promieni słonecznych podczas stosowania beksarotenu doustnie obserwowano łagodną fototoksyczność objawiającą się jako oparzenia słoneczne i wrażliwość skóry na światło słoneczne. Pacjentom należy zalecić ograniczenie do minimum ekspozycji na światło słoneczne i sztuczne światło ultrafioletowe (w tym fototerapię i solaria) podczas leczenia beksarotenem.

Działania niepożądane spowodowane beksarotenem

Bezpieczeństwo stosowania kapsułek beksarotenu oceniano w badaniach klinicznych. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane z częstością występowania wynoszącą co najmniej 10% u pacjentów z CTCL leczonych dawką początkową 300 mg/m2/dobę to:

• zaburzenia gospodarki lipidowej (zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL oraz zmniejszone stężenie cholesterolu HDL)
• niedoczynność tarczycy
• ból głowy
• osłabienie
• wysypka
• leukopenia, niedokrwistość (mała liczba białych krwinek i hemoglobiny)
• nudności
• zakażenie
• obrzęk obwodowy (obrzęk kostek), ból brzucha i suchość skóry.

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania beksarotenu miejscowo (częstość występowania >10%) obejmują:

• Wysypka (72%)
• Świąd / świąd (36%)
• Ból (30%)
• Zakażenie (18%)
• Kontaktowe zapalenie skóry (14%)
• Ból głowy (14%) .

Zdarzenia niepożądane przy stosowaniu beksarotenu miejscowo z częstością występowania 1-10% obejmowały:

• Obrzęk / opuchlizna (10%)
• Hiperlipemia (10%)
• Słabość (6%)
• Złuszczające zapalenie skóry (6%)
• Leukopenia (6%), limfadenopatia (6%), zmiany w zakresie białych krwinek (6%)
• Kaszel (6%), zapalenie gardła (6%)
• Pocenie się (6%)

Przeciwwskazania do stosowania beksarotenu

• Kapsułki beksarotenu są przeciwwskazane u pacjentów ze znaną nadwrażliwością (alergią) na beksaroten lub inne składniki produktu.
• Opatrunków okluzyjnych nie należy stosować z 1% żelem beksarotenowym.

Interakcje lekowe

• Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających interakcje lekowe z beksarotenem. Na podstawie metabolizmu beksarotenu przez enzymy cytochromu P450 3A4, należałoby oczekiwać, że ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, gemfibrozil, sok grejpfrutowy i inne inhibitory cytochromu P450 3A4 będą prowadzić do zwiększenia stężenia beksarotenu w osoczu. Ponadto ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital i inne substancje indukujące cytochrom P450 3A4 mogą zmniejszać stężenie beksarotenu w osoczu.
• Podawanie kapsułek beksarotenu i gemfibrozilu w tym samym czasie powoduje znaczne zwiększenie stężenia beksarotenu w osoczu, prawdopodobnie przynajmniej częściowo związane z hamowaniem cytochromu P450 3A4 przez gemfibrozil. W podobnych warunkach na stężenie beksarotenu nie ma wpływu jednoczesne podawanie z atorwastatyną.

Stosowanie beksarotenu w szczególnych populacjach

Ciąża: Kategoria X

• Kapsułki beksarotenu mogą powodować uszkodzenie płodu, gdy są podawane kobiecie w ciąży i nie należy stosować leczenia u kobiety w ciąży lub u kobiety, która zamierza zajść w ciążę. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania doustnego beksarotenu, leczenie należy natychmiast przerwać, a kobiecie udzielić odpowiedniego poradnictwa. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania kapsułek beksarotenu. Ujemny wynik testu ciążowego (np. stężenie beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy, beta-HCG) o czułości co najmniej 50 mlU/L należy uzyskać w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem leczenia doustnego, a test ciążowy należy powtarzać w odstępach miesięcznych, gdy pacjentka pozostaje w leczeniu.
• Mężczyźni z partnerkami seksualnymi, które są w ciąży, mogą być w ciąży lub które mogą zajść w ciążę, muszą stosować prezerwatywy podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania kapsułek beksarotenu i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku. Leczenie należy rozpocząć w drugim lub trzecim dniu prawidłowej miesiączki. Nie należy podawać pacjentce więcej niż jednomiesięczny zapas kapsułek, aby można było ocenić wyniki testów ciążowych i wzmocnić poradnictwo dotyczące unikania ciąży i wad wrodzonych.

Stosowanie u matek karmiących

Nie wiadomo, czy beksaroten jest wydzielany do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie beksarotenu w postaci doustnej, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone.

Suplementacja witaminą A

Ze względu na związek beksarotenu z witaminą A, pacjentom należy zalecić ograniczenie suplementacji witaminy A do ≤15 000 j.m./dobę w celu uniknięcia potencjalnego toksycznego działania addytywnego.

Pacjenci z cukrzycą

Należy zachować ostrożność podczas podawania kapsułek beksarotenu pacjentom stosującym insulinę, leki zwiększające wydzielanie insuliny (np. sulfonylomoczniki) lub leki uwrażliwiające na insulinę (np. klasy tiazolidynedionów). W oparciu o mechanizm działania, kapsułki z beksarotenem mogą nasilać działanie tych leków, powodując hipoglikemię (małe stężenie cukru we krwi).

Niewydolność nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z niewydolnością nerek (choroba nerek). Eliminacja z moczem beksarotenu i jego znanych metabolitów jest niewielką drogą wydalania beksarotenu (<1% podanej dawki), ale ponieważ niewydolność nerek może powodować znaczne zmiany wiązania z białkami, a beksaroten jest w >99% związany z białkami, farmakokinetyka (stężenia leku) może być zmieniona u pacjentów z niewydolnością nerek.

Przedawkowanie beksarotenu

Nie ma doniesień o doświadczeniach klinicznych z przedawkowaniem. Każde przedawkowanie kapsułek beksarotenu powinno być leczone z zastosowaniem opieki wspomagającej w zakresie oznak i objawów występujących u pacjenta.

.