Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation

Uczestnicy badania

Rycina 1.Figura 1. Number of Patients Who Were Enrolled, Underwent Randomization, and Completed the Study.

Pacjenci, którzy mogli być oceniani to ci, którzy byli obserwowani przez co najmniej 84 miesiące lub którzy zmarli lub mieli utratę przeszczepu do miesiąca 84. LI oznacza mniej intensywną, LTE długoterminowe rozszerzenie, a MI bardziej intensywną.

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy leczenia między 13 stycznia 2006 roku a 14 czerwca 2007 roku. Spośród 666 pacjentów, którzy przeszli randomizację i przeszczep, 660 pacjentów zostało poddanych leczeniu; 153 z 219 pacjentów leczonych bardziej intensywnym schematem belataceptu, 163 z 226 leczonych mniej intensywnym schematem belataceptu i 131 z 215 leczonych cyklosporyną było śledzonych przez pełny okres 84 miesięcy (Figura 1), a wszystkie dostępne dane zostały przeanalizowane. Mediana czasu trwania obserwacji dla każdej grupy leczenia wynosiła 84,0 miesiące (zakres: bardziej intensywny belatacept, 0,2 do 84,0 miesięcy; mniej intensywny belatacept, 0,03 do 84,0 miesięcy; i cyklosporyna, 0,07 do 84,0 miesięcy) (patrz Tabela S1 w Dodatku uzupełniającym, dostępna wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie NEJM.org). Dane dotyczące przestrzegania leków zostały zebrane do miesiąca 36 i są podsumowane w Tabeli S1 w Dodatku Uzupełniającym.

Skuteczność

Rycina 2.Figura 2. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia pacjenta i przeżycia przeszczepu.

Panel A pokazuje krzywą Kaplana-Meiera dla złożonego punktu końcowego przeżycia pacjenta i przeżycia przeszczepu. Panel B pokazuje krzywą Kaplana-Meiera dla indywidualnego wkładu przeżycia pacjenta. Panel C pokazuje krzywą Kaplana-Meiera dla indywidualnego wkładu przeżycia przeszczepu, z cenzurowaniem danych dla pacjentów, którzy zmarli.

Estimated Glomerular Filtration Rate

Figura 3.Figura 3. Glomerular Filtration Rate over the Period from Month 1 to Month 84.

Oszacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) określono za pomocą modelowania wielokrotnych środków, z czasem jako zmienną kategoryczną. I słupki wskazują 95% przedziały ufności.

Średni eGFR wzrósł w ciągu pierwszych 7 lat w przypadku obu schematów opartych na belatacepcie, ale zmniejszył się w przypadku schematu opartego na cyklosporynie (Figura 3). W miesiącach 12, 36, 60 i 84, średnie wartości eGFR wynosiły odpowiednio 67,0, 68,9, 70,2 i 70,4 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała w przypadku belataceptu o większej intensywności oraz 66,0, 68,9, 70,3 i 72,1 ml na minutę na 1,73 m2 w przypadku belataceptu o mniejszej intensywności. Odpowiednie wartości dla cyklosporyny wynosiły 52,5, 48,6, 46,8 i 44,9 ml na minutę na 1,73 m2. Oszacowane różnice w eGFR znacząco faworyzowały każdy schemat belataceptu w stosunku do cyklosporyny (P<0,001 dla ogólnego efektu leczenia każdego schematu belataceptu).

Analiza nachylenia zmiany od miesiąca 1 do miesiąca 84 wykazała, że pacjenci losowo przydzieleni do bardziej intensywnego schematu belataceptu mieli przyrost średniego eGFR o 1.30 ml na minutę na 1,73 m2 na rok (95% CI, 0,83 do 1,77), a pacjenci przydzieleni do mniej intensywnego schematu uzyskali przyrost o 1,39 ml na minutę na 1,73 m2 na rok (95% CI, 0,93 do 1,84). W tym samym okresie u pacjentów losowo przydzielonych do cyklosporyny nastąpił spadek średniego eGFR (-1,04 ml na minutę na 1,73 m2 na rok; 95% CI, -1,53 do -0,54). Nachylenia eGFR różniły się istotnie pomiędzy belataceptem a cyklosporyną w czasie. Efekt interakcji leczenie-czas uzyskany z modelu mieszanych efektów znacząco faworyzował każdy schemat belataceptu w stosunku do cyklosporyny (P<0,001).

W przypadku analizy, w której wartości eGFR, których brakowało z powodu zgonu lub utraty przeszczepu, imputowano jako zero, średnie wartości eGFR w miesiącach 12, 36, 60 i 84 wynosiły 64.3, 64,8, 63,9 i 62,0 ml na minutę na 1,73 m2, odpowiednio, w przypadku bardziej intensywnego schematu leczenia belataceptem oraz 63,8, 65,2, 65,2 i 63,3 ml na minutę na 1,73 m2 w przypadku mniej intensywnego schematu leczenia. Odpowiednie wartości dla cyklosporyny wynosiły 49,8, 44,3, 39,1 i 36,6 ml na minutę na 1,73 m2. Po imputacji brakujących wartości, różnice w eGFR pozostały istotnie na korzyść belataceptu (P<0,001 dla ogólnego efektu leczenia każdego schematu belatacept vs cyklosporyna). Wyniki analizy opartej na nachyleniu z imputacją wykazały niewielkie zwiększenie średniego eGFR od miesiąca 1 do miesiąca 84 u pacjentów losowo przydzielonych do bardziej intensywnego schematu leczenia belataceptem (0,20 ml na minutę na 1,73 m2 na rok; 95% CI, -0,38 do 0.78) i tych przydzielonych do mniej intensywnego schematu (0,38 ml na minutę na 1,73 m2 na rok; 95% CI, -0,18 do 0,95), podczas gdy pacjenci losowo przydzieleni do cyklosporyny mieli spadek średniego eGFR (-1,92 ml na minutę na 1,73 m2 na rok; 95% CI, -2,51 do -1,32). Po imputacji brakujących wartości, efekt interakcji leczenie-czas pozostał znacząco na korzyść każdego schematu belataceptu (P<0,001).

Bezpieczeństwo

Tabela 1.Tabela 1. Cumulative Incidence Rates of Selected Adverse Events.

W miesiącu 84, skumulowane częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych dla bardziej intensywnych i mniej intensywnych schematów belataceptu oraz dla cyklosporyny wynosiły odpowiednio 70,8%, 68,6% i 76,0%. Poważne zakażenia były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w każdej grupie leczenia. Skumulowane wskaźniki częstości występowania poważnych zakażeń wynosiły 10,6, 10,7 i 13,3 zdarzeń na 100 osobo-lat ekspozycji na leczenie do miesiąca 84 dla pacjentów losowo przydzielonych do bardziej intensywnego schematu belataceptu, pacjentów przydzielonych do mniej intensywnego schematu i pacjentów przydzielonych do cyklosporyny, odpowiednio (Tabela 1).

Kumulacyjne współczynniki zachorowalności na nowotwory wynosiły 2,1, 1,8 i 2,6 na 100 osobo-lat ekspozycji z bardziej intensywnym schematem belataceptu, mniej intensywnym schematem i cyklosporyną, odpowiednio (Tabela 1 i Tabela S7 w Dodatku uzupełniającym). Wszystkie przypadki zaburzeń limfoproliferacyjnych po transplantacji, z wyjątkiem 1, wystąpiły w ciągu pierwszych 24 miesięcy. Wśród pacjentów, o których wiadomo, że są EBV-dodatni przed przeszczepem, 1 przypadek zaburzeń limfoproliferacyjnych, występujący między 12 a 24 miesiącem po przeszczepie, zgłoszono w grupie przypisanej do bardziej intensywnego schematu belataceptu (częstość występowania, 0.1 przypadek na 100 osobolat); 2 przypadki, występujące w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu, zgłoszono w grupie otrzymującej mniej intensywny schemat belataceptu (częstość występowania, 0,2 przypadku na 100 osobolat); a 1 przypadek, występujący między 60 a 72 miesiącem po przeszczepieniu, zgłoszono w grupie otrzymującej cyklosporynę (częstość występowania, 0.1 przypadek na 100 osobolat).

Wśród pacjentów EBV-ujemnych, 2 przypadki zaburzeń limfoproliferacyjnych, 1 występujący w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu i 1 występujący między 12 a 24 miesiącem po przeszczepieniu, zgłoszono w grupie przypisanej do bardziej intensywnego schematu belataceptu (częstość występowania, 1.6 przypadków na 100 osobo-lat), a 1 przypadek, występujący w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu, zgłoszono w grupie otrzymującej cyklosporynę (częstość występowania, 0,6 przypadków na 100 osobo-lat). Potransplantacyjne zaburzenia limfoproliferacyjne nie wystąpiły u żadnego z pacjentów EBV-ujemnych, którzy zostali losowo przydzieleni do mniej intensywnego schematu belataceptu.

Przeciwciała swoiste dla dawcy

Bezwzględny odsetek pacjentów, u których do roku 7 rozwinęły się przeciwciała swoiste dla dawcy, przedstawiono na rycinie S1 w Dodatku uzupełniającym zgodnie z grupą leczenia. Skumulowane wskaźniki Kaplana-Meiera dla rozwoju przeciwciał swoistych dla dawcy w miesiącach 36, 60 i 84 wynosiły odpowiednio 1,2%, 1,9% i 1,9% w przypadku bardziej intensywnego schematu belataceptu i 3,4%, 4,6% i 4,6% w przypadku mniej intensywnego schematu. Odpowiednie wartości dla cyklosporyny wynosiły 8,7%, 16,2% i 17,8%. Skumulowany wskaźnik Kaplana-Meiera dla rozwoju przeciwciał swoistych dla dawcy był znacząco niższy w przypadku każdego schematu belataceptu niż cyklosporyny (P<0,001). Informacje dotyczące specyficznych klas przeciwciał przedstawiono na rycinie S1 w Dodatku uzupełniającym.

.