Beyond the synucleinopathies: alpha synuclein as a driving force in neurodegenerative comorbidities

Mechanisms of aSyn aggregation and propagation

Przed rozważeniem jakiejkolwiek roli, jaką aSyn może mieć w napędzaniu neuropatologicznych comorbidities, ważne jest, aby docenić mechanizmy, dzięki którym aSyn okazała się propagować samą synukleinopatię. Temat ten był przedmiotem imponującej ilości badań w ciągu ostatniej dekady, zainspirowanych początkowo obserwacją, że patologia aSyn jest widoczna w embrionalnych neuronach dopaminowych przeszczepionych do mózgów ludzkich pacjentów z PD, co doprowadziło do hipotezy, że aSyn może być zdolna do propagacji synukleinopatii w sposób podobny do prionów. Obecnie istnieje wiele dowodów doświadczalnych, od badań w hodowanych komórkach po modele zwierzęce, wykazujących, że nasiona aSyn są zdolne do przenoszenia się z neuronu do neuronu i łączenia się z aSyn neuronu gospodarza w nieprawidłowo złożone agregaty, co prowadzi do dysfunkcji neuronów i ostatecznie do śmierci komórek (ostatnio przejrzane w . W kilku badaniach dotyczących zdolności aSyn do zasiewania patologii w komórkach lub tkankach biorcy wykorzystano wstępnie uformowane fibryle (PFFs) błędnie złożonej aSyn, wytworzone przez sonikację bogatych w arkusze β fibryli rekombinowanej aSyn . PFF są szybko pobierane przez liczne linie komórkowe w hodowli, w tym pierwotne neurony dopaminergiczne, gdzie indukują powstawanie agregatów aSyn wykazujących kilka podobieństw do ciał Lewy’ego, w tym wysoki stopień fosforylacji przy serynie 129, polikwitynację i koekspresję p62 . Podobnie, inokulacja PFF zarówno zwierząt wildtype jak i transgenicznych skutkuje rozwojem rozległej synukleinopatii w sieciach połączeń synaptycznych, neurodegeneracją i deficytami behawioralnymi (przegląd w . Inne badania wykazały podobne efekty wykorzystując aSyn pochodzący z ludzkiej tkanki mózgowej od osób z synukleinopatiami . Identyfikacja mechanizmów wychwytu (przypuszczalnie z udziałem receptora), przetwarzania (głównie lizosomalnego) i uwalniania tych toksycznych ziaren aSyn jest tematem trwających badań (recenzja w ), jak również możliwego udziału różnych odmian konformacyjnych aSyn w różnych patologicznych inkluzjach obserwowanych wśród synukleinopatii. Wykazano, że aSyn wyodrębniona z inkluzji cytoplazmatycznych gleju ma inny profil proteolityczny i znacznie silniejszą aktywność biologiczną niż aSyn pochodząca z ciał Lewy’ego. Istnieją oczywiste implikacje terapeutyczne tego aspektu biologii aSyn. Podejmuje się wiele wysiłków, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się aSyn w całym mózgu, w tym ostatnio rozpoczęto badania kliniczne przeciwciał skierowanych przeciwko aSyn. Z pewnością lepsze zrozumienie mechanizmów uwalniania, wychwytu i przemieszczania zinternalizowanej aSyn powinno pomóc w dostarczeniu kilku nowych celów o potencjale modyfikującym chorobę w PD i pokrewnych synukleinopatiach w najbliższej przyszłości.

aSyn i współchorobowość: krytyczny przegląd aspektów neuropatologicznych

Stowarzyszenie synukleinopatii z różnymi schorzeniami neurodegeneracyjnymi można omówić z dwóch perspektyw. Po pierwsze, gdy aSyn pojawia się jako comorbidity (tj. jednoczesna obecność choroby mózgu z nakładającymi się aspektami patogenetycznymi) w różnych stanach neurodegeneracyjnych, a po drugie, gdy w pierwotnych synukleinopatiach obserwuje się inne comorbidities związane z proteinopatiami. Jest to podział nieco arbitralny, ponieważ w przypadkach złożonych konstelacji proteopatii może być trudno określić, która z nich jest cechą dominującą. Pomimo faktu, że pojawiające się badania skupiają się na opisie współistniejących patologii, porównanie różnych badań będzie prawdopodobnie utrudnione przez obecny brak konsensusu dotyczącego harmonizacji nomenklatury i strategii oceny. Istnieje kilka warstw złożoności, o których należy pamiętać, oceniając rolę aSyn w białkopochodnych chorobach współistniejących, dlatego samo odniesienie do obecności patologii ciał Lewy’ego jako patologii współistniejącej może być niewystarczające z powodów opisanych poniżej .

Po pierwsze, klasyfikacja zaburzeń z ciałami Lewy’ego czeka na dalsze wykrystalizowanie. Choroby z ciałami Lewy’ego są grupowane na podstawie wczesnej prezentacji klinicznej (zaburzenia ruchowe vs. spadek poznawczy) . Jednakże, chociaż analiza skupień sugeruje istnienie kilku odrębnych podtypów PD, a kilka badań podnosi koncepcję, że DLB może być odrębna od PD i PDD, nie ma obecnie znanych biochemicznych lub morfologicznych cech patologii aSyn pozwalających na wyraźny podział podtypów zaburzeń z ciałami Lewy’ego. Co ważne, anatomiczne rozmieszczenie synukleinopatii i jednoczesna obecność innych złogów białkowych (np. Aβ i tau-dodatnich splątków neurofibrylarnych) może być ważnym aspektem dla rozróżnienia klinicznie różnych zaburzeń z ciałami Lewy’ego. Wreszcie, istnieją stany, wykrywalne jedynie w badaniu neuropatologicznym, kiedy ciała Lewy’ego gromadzą się wyłącznie w amygdali, opuszce węchowej lub dolnej części pnia mózgu bez żadnych objawów klinicznych (tj. przypadkowa choroba ciał Lewy’ego), lub tylko w narządach obwodowych . Obecnie do opisu patologii związanej z ciałami Lewy’ego stosuje się dwa podejścia neuropatologiczne. Klasyfikacja patologii ciał Lewy’ego według Braaka określa sekwencyjne zajęcie obszarów mózgu, począwszy od rdzenia przedłużonego (etap 1), pons (etap 2), mezencefalonu, w szczególności substantia nigra (etap 3), obszarów limbicznych (etap 4), aż do obszarów neokorowych (etap 5 i 6). Co intrygujące, nie wszystkie przypadki ściśle odpowiadają sekwencyjnemu rozkładowi opisanemu przez Braaka. Drugi zestaw kryteriów, wywodzący się z klasyfikacji Kosaki, jest stosowany w diagnostyce DLB jako typu pnia mózgu, limbicznego lub neokorowego. Ponieważ te podejścia nie uwzględniają wczesnego lub czystego zajęcia opuszki węchowej i różnych przewag w odkładaniu się aSyn, uwzględniono to w kolejnej strategii, tzw. ujednoliconym systemie stagingowym dla zaburzeń z ciałami Lewy’ego. Sugeruje on klasyfikację przypadków do jednego z następujących stadiów: I. Olfactory Bulb Only; IIa Brainstem Predominant; IIb Limbic Predominant; III Brainstem and Limbic; IV Neocortical .

Po drugie, badania historyczne koncentrowały się wyłącznie na obecności ciał Lewy’ego i ich znaczeniu kliniczno-patologicznym. Jednak spektrum akumulacji aSyn w zaburzeniach związanych z ciałami Lewy’ego jest znacznie szersze niż sama obecność ciał Lewy’ego i obejmuje odkładanie się w synapsach, neurytach, astrocytach i oligodendrocytach . Ponadto, zastosowanie nowoczesnych technik, takich jak test ligacji zbliżeniowej, ujawniło dalsze patologiczne zmiany w neuronach w zaburzeniach z ciałami Lewy’ego. Niestety, brak jest dokumentacji większości tych aspektów w większości istniejących badań kliniczno-patologicznych, z których wiele wykorzystywało również różne przeciwciała do barwienia immunologicznego, co w sumie zagraża naszemu zrozumieniu roli patologii aSyn w różnych schorzeniach neurodegeneracyjnych. Ograniczenia te wymagają zharmonizowanego podejścia obejmującego ocenę kilku regionów anatomicznych przy użyciu nowych przeciwciał ze standardowymi metodami immunohistochemicznymi i innymi, a także konsensusowego opisu wzorców anatomicznych różnych komórkowych lub synaptycznych złogów aSyn, aby umożliwić porównanie różnych kohort w celu zwiększenia naszego zrozumienia pełnego spektrum patologii aSyn w synukleinopatiach.

Podtypy kliniczne związane z patologią MSA nie mogą być wyraźnie przełożone na różnice biochemiczne lub morfologiczne. Dla rozpoznania MSA wystarczająca jest obecność oligodendroglejowych inkluzji/glejowych inkluzji cytoplazmatycznych (CGI) (ciałka Papp-Lantosa), jednak należy również brać pod uwagę neuronalną patologię aSyn i inne patologie, opisane ostatnio przy użyciu zaawansowanych metod. Rozmieszczenie wtrąceń glejowych może być zgodne z przewagą striatonigralną lub olivopontocerebellar, a nawet może być związane ze zwyrodnieniem płatów czołowo-skroniowych (FTLD) i znacznym nagromadzeniem neuronalnej aSyn w przyśrodkowym płacie skroniowym. Chociaż opisano przypadkowe przypadki MSA, MSA zwykle nie jest poszukiwane w ramach przesiewowych badań diagnostycznych w kierunku współistniejących patologii, ponieważ wczesne etapy choroby mogą obejmować tylko móżdżek. Rzeczywiście, badanie starzenia się wykazało, że przez immunostaining kilka regionów anatomicznych bezobjawowe przypadki MSA mogą być zidentyfikowane w starszych społeczności .

Pomimo względnej częstości współistniejących zaburzeń neurodegeneracyjnych, czyste formy proteopatii są nadal widoczne przy użyciu obecnych metod diagnostycznych. Wspiera to obecną klasyfikację molekularną opartą na białkach. Interpretacja różnych badań jest skomplikowana przez fakt, że nieprawidłowo odkładające się białka istnieją w różnych fazach agregacji lub fibrylizacji oraz w różnych fazach lub etapach sekwencyjnego zaangażowania anatomicznych obszarów mózgu, na które z kolei wpływają warianty genetyczne, efekty wieku i płci oraz multimorbidities, w tym zaburzenia systemowe i naczyniowe . Co więcej, patologia TDP-43 dopiero niedawno została dodana do spektrum współistniejących proteopatii i tylko nieliczne badania opisują częstość jej występowania. Co więcej, patologia tau jest postrzegana głównie jako splątki neurofibrylarne związane z AD, a zatem podkorowa i astroglejowa patologia tau, a nawet pierwotna tauopatia związana z wiekiem (PART) lub limbiczna tauopatia ziarniniaka argyrofilnego (AGD) jest znacznie niedoceniana w większości badań. Te zastrzeżenia doprowadziły do szerokiego zakresu zgłaszanych częstości występowania współwystępowania chorób neurodegeneracyjnych w zależności od różnych strategii gromadzenia przypadków i metodologii neuropatologicznych, które podsumowaliśmy poniżej.

Patologia TDP-43 jest wyraźnie częstsza w zaburzeniach z ciałami Lewy’ego (ogólnie około 20%), podczas gdy rzadsza w MSA (4-7%). Dalsze badania wskazują, że odkładanie się TDP-43 w DLB (33,3%) jest rzadsze niż w mieszanych przypadkach AD/DLB (52,6%) lub w AD (73,9%); ale częstsze niż w starszych grupach kontrolnych (17,9%). W jednym z ostatnich badań stwierdzono bardziej rozległe rozmieszczenie ciał Lewy’ego korelujące z częstszym odkładaniem się Aβ w pniu mózgu (50%), postaciach limbicznych (57%) i neokorowych (80%) zaburzeń Lewy’ego lub odkładaniem się TDP-43 (odpowiednio 0, 16 i 22%). Porównując fenotypy kliniczne, PDD i DLB wiążą się z częstszym występowaniem patologii związanej z AD i proteopatii TDP-43 niż PD, ale podobną częstością AGD i mniejszym rozpowszechnieniem PART . Zmiany te związane są z różnym obciążeniem patologiami Aβ i tau w różnych regionach anatomicznych. Co ważne, w MSA immunoreaktywność TDP-43 obejmuje podpowierzchniowe inkluzje astrocytarne i cytoplazmatyczne inkluzje glejowe, a także inkluzje neuronalne, neuryty dystroficzne i inkluzje okołonaczyniowe. Co więcej, współwystępowanie ciał Lewy’ego opisywano nawet w 10% przypadków MSA. Jeśli chodzi o patologię związaną z AD, pośredni lub wysoki poziom zmian neuropatologicznych AD został opisany w ~ 8%, a CZĘŚĆ w około 40% przypadków MSA. Każdy rodzaj astrogliopatii związanej ze starzeniem się tau (ARTAG) jest wykrywany nawet w 56% przypadków synukleinopatii, w szczególności ARTAG w istocie szarej odnotowano w 36,8% przypadków zaburzeń z ciałami Lewy’ego i 17,1% przypadków MSA. W małej grupie kontroli neuropatologicznej (tj. brak jakiejkolwiek jednostki chorobowej neurodegeneracyjnej, w tym PART) jakikolwiek typ ARTAG obserwowano w 28,6%, a ARTAG istoty szarej nie występował (0%) .

Z drugiej strony, patologia ciał Lewy’ego jest opisywana w szerokim zakresie zaburzeń neurodegeneracyjnych i w niezaburzonym starzeniu się (ryc. 2). Badania w starzejących się kohortach, niezależnie od tego, czy osoby wykazywały objawy neurologiczne, czy nie, zazwyczaj koncentrowały się na obecności ciał Lewy’ego związanych ze zmianami patologicznymi związanymi z AD i zgłaszały częstość występowania od 6 do 39% . Badania z zastosowaniem różnych metod sugerują, że częstość występowania współistniejących ciał Lewy’ego wynosi ~ 20% w CBD i PSP, co jest uważane za częstość tylko nieznacznie wyższą niż w ogólnej populacji osób starszych. Nieco mniejszą częstość występowania współistniejącej patologii ciał Lewy’ego odnotowano w przypadkach FTLD-TDP i ALS-TDP (11-15%) oraz w sporadycznej chorobie Creutzfeldta-Jakoba (choroba prionowa) (9-23%) . Dla porównania, w jednym badaniu częstość występowania patologii Lewy’ego u osób w wieku podeszłym wynosiła ~ 13% .

Badania eksperymentalne dotyczące interakcji aSyn z innymi białkami związanymi z chorobami neurodegeneracyjnymi

1. 1)

   Tau

Badania eksperymentalne sugerują, że aSyn i tau, w tym formy oligomeryczne, mogą bezpośrednio oddziaływać ze sobą, ponadto wykazano współodkładanie się obu białek w ciałach Lewy’ego, neurytach Lewy’ego i splątkach przy użyciu przeciwciał przeciwko różnym epitopom tau i aSyn w tkankach pośmiertnych (przegląd w ). To ostatnie zależy od lokalizacji anatomicznej i typu choroby, czego przykładem może być względny brak kolokalizacji w substantia nigra przy współistniejącym postępującym porażeniu nadjądrowym i patologii ciał Lewy’ego, podczas gdy bardziej prawdopodobne jest wykrycie kolokalizacji w amygdala przy współistniejącej AD i patologii ciał Lewy’ego . Podczas gdy aSyn ma tendencję do samoagregacji, agregacja tau zależy od różnych kofaktorów, z których wiele prawdopodobnie nie zostało jeszcze zidentyfikowanych. Kluczowe badanie przeprowadzone przez Giasson i współpracowników wykazało, że aSyn jest możliwym kofaktorem w agregacji tau. Wykorzystując rekombinowane aSyn i tau autorzy ci wykazali synergistyczny związek, w którym jedno białko może działać na agregację drugiego in vitro. Nowsze badania na komórkach hodowlanych, wspierając zdolność rekombinowanych włókien aSyn do indukowania agregacji tau, podały jednak w wątpliwość wzajemną zdolność włókien tau do usieciowania agregacji aSyn . Rozbieżności te mogą odzwierciedlać rozbieżne techniki stosowane do określenia interakcji pomiędzy tymi dwoma białkami. Rzeczywiście, w jednym z badań z zastosowaniem mikroskopii FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) nie udało się wykazać żadnego krzyżowania się aSyn i tau. Ta metoda wraz z testem ligacji zbliżeniowej również nie dostarczyła jasnych dowodów na bliskie sąsiedztwo umożliwiające bezpośrednią interakcję tau i aSyn w ludzkiej tkance mózgowej, pomimo rzadkiej kolokalizacji w ciałkach wtrętowych w amygdali. Alternatywnie, te rozbieżności mogą odnosić się do zmienności w zdolności różnych odmian konformacyjnych lub różnych przeciwciał podniesionych przeciwko różnym modyfikacjom biochemicznym tych białek w badaniach na ludziach, co jest kolejnym źródłem zmienności między badaniami, do interakcji ze sobą, jak wcześniej wykazali Guo i współpracownicy .

Obserwacja, że osoby z rodziny Contursi, które wyrażają podatną na agregację mutację A53T w aSyn, mają również filamentowe inkluzje amyloidu tau, podobnie jak myszy, które nadekspresjonują A53T lub E46K mutanta aSyn, dostarcza dowodów, że zmutowany aSyn może prowadzić agregację tau in vivo . Co więcej, chromatografia powinowactwa w lizatach ludzkiego mózgu ujawniła bezpośrednią interakcję pomiędzy C-końcem dzikiego typu aSyn a domeną tau wiążącą mikrotubule. Ponadto u myszy, którym wstrzyknięto rekombinowane preformowane włókna (PFFs) dzikiego typu aSyn, rozwija się nie tylko rozległa synukleinopatia, ale także złogi tau, co dodatkowo potwierdza synergistyczny związek między aSyn i agregacją tau in vivo .

Co ciekawe, w warunkach eksperymentalnych istnieje niewiele dowodów na nakładanie się złogów tau i aSyn zarówno w hodowanych komórkach, jak i u myszy narażonych na PFFs aSyn . Ponadto, ponieważ tauopatia jest często spotykana przy braku synukleinopatii w ludzkim mózgu, chociaż dowody sugerują, że aSyn może być kofaktorem zdolnym do napędzania agregacji tau, wiele dalszych badań powinno zostać podjętych w celu określenia wielkości jakiegokolwiek takiego efektu w ludzkich współwystępujących proteinopatiach.

1. 2)

   TDP-43

TDP-43 jest często związany z tau i Aβ, ale do tej pory tylko dwa ostatnie badania, z tej samej grupy, zajęły się interakcją między aSyn i TDP-43 na poziomie eksperymentalnym. Komórki SHSY5Y, podwójnie transfekowane zarówno aSynem jak i mutantem TDP-43 pozbawionym sygnału lokalizacji jądrowej (TDP-43dNLS) tworzyły obfite agregaty fosforylowanego TDP-43 po ekspozycji na aSyn PFFs. Agregaty te nie tworzyły się w komórkach wyrażających wildtype TDP-43, co sugeruje, że głównie cytozolowy TDP-43dNLS jest bardziej podatny na katalizujące agregację działanie aSyn PFFs niż głównie jądrowy wildtype TDP-43. W drugim badaniu in vivo, myszy wildtype zaszczepione śródmózgowo aSyn PFFs rozwinęły synukleinopatię, jak również nieprawidłowe kropkopodobne złogi TDP-43 . Podobnie jak w przypadku dystrybucji synukleinopatii i odkładania się tau wywołanych przez PFF, inkluzje aSyn i TDP-43 tylko częściowo kolokowały się w komórkach narażonych na PFF aSyn i rzadko kolokowały się u myszy narażonych na PFF aSyn, co stawia pod znakiem zapytania znaczenie jakiegokolwiek synergistycznego wpływu aSyn na agregację TDP-43 w chorobie. W tkance ludzkiej rzadko obserwuje się kolokalizacje TDP-43 w ciałach Lewy’ego w amygdali lub aSyn w inkluzjach TDP-43 w amygdali, natomiast w związanych z MSA oligodendroglejowych inkluzjach aSyn sporadycznie można zaobserwować immunoreaktywność TDP-43.

1. 3)

   Amyloid-β

W 1993 roku Ueda i współpracownicy przedstawili badania nad nierozpoznanym składnikiem amyloidu w AD i wstępnie nazwali ten 35-aminokwasowy peptyd NAC (non-Aβ component of AD amyloid) i jego prekursor NACP , który wkrótce został zdefiniowany jako aSyn . Później wykazano, że w samym rdzeniu amyloidowym blaszek Aβ brak jest odkładania się aSyn, ale białko to jest widoczne w neurytach dystroficznych blaszek. Te obserwacje w tkance ludzkiej wzbudziły zainteresowanie badaniem tych dwóch białek jako potencjalnych interaktorów.

Indeed, badania doświadczalne dostarczają wielu dowodów uważanych za wspierające wiązanie i koagregację Aβ i aSyn. In vitro, Aβ może współosadzać agregację aSyn zarówno w systemach bezkomórkowych, jak i komórkowych, a rekombinowany Aβ może indukować fosforylację aSyn przy ser 129 (aSyn-ser129P) . W modelach zwierzęcych istnieją sprzeczne dowody dotyczące interakcji między aSyn i Aβ. Tak więc wykazano, że połączona ekspresja ludzkiego Aβ i aSyn zwiększa odkładanie wewnątrzneuronalnej fibrylarnej aSyn i przyspiesza rozwój zarówno motorycznej, jak i poznawczej dysfunkcji u podwójnie transgenicznych myszy. Podobnie w mysim modelu DLB-AD, w którym dochodzi do jednoczesnej ekspresji PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) i aSyn(A53T), zaobserwowano znaczny wzrost odkładania się Aβ, tau i aSyn, któremu towarzyszyło przyspieszone pogorszenie funkcji poznawczych, co sugeruje synergistyczne działanie tych białek w napędzaniu zarówno patologii, jak i fenotypu. Wspierając ten możliwy efekt synergistyczny, wykazano, że knock-down aSyn w mysim modelu AD z transgenicznym APP zmniejsza degenerację włókien cholinergicznych i neuronów hipokampa. Co ciekawe, efekty te występowały przy braku jakiegokolwiek wpływu na ekspresję APP lub odkładanie się Aβ i mogą wskazywać na nieznany dotąd wpływ aSyn na selektywną podatność neuronów cholinergicznych w AD. Łącznie badania te dostarczają dowodów potwierdzających prowokacyjną hipotezę, że aSyn może być czymś więcej niż tylko bezczynnym pasażerem w patogenezie AD. W przeciwieństwie do tego, niektóre badania sugerują, że aSyn może hamować tworzenie blaszek Aβ, przy czym jedno z nich wykazało znaczący wzrost liczby blaszek Aβ u myszy APP (Tg2576), gdy skrzyżowano je z myszami pozbawionymi aSyn, podczas gdy drugie badanie wykazało, że pozbawienie aSyn myszy APP zwiększyło obciążenie blaszek, ale zmniejszyło poziom zewnątrzkomórkowych oligomerów Aβ. W kolejnym badaniu stwierdzono, że zaszczepienie myszy APPPS1/aSyn(A30P) homogenatem mózgu pochodzącym z aSyn zmniejszyło tworzenie się blaszek Aβ oraz że zdolność homogenatów mózgu do wysiewu Aβ była znacznie zmniejszona w obecności aSyn .

Późniejsze badania zasugerowały również inny, aczkolwiek pośredni mechanizm, w którym aSyn może pośredniczyć w odkładaniu się Aβ. Po obserwacji, że ekspozycja na rekombinowaną aSyn prowadzi do zwiększenia poziomu Aβ w hodowanych komórkach PC12 lub pierwotnych neuronach hipokampa, ostatnie doniesienie sugeruje, że aSyn może indukować produkcję i wydzielanie Aβ poprzez zwiększone rozszczepianie APP w hodowanych komórkach neuronalnych. Kuszące jest spekulowanie, że ta obserwacja może leżeć u podstaw często obserwowanego nagromadzenia Aβ w synukleinopatiach, jeśli tak, to badanie dokładnych mechanizmów, przez które aSyn pośredniczy w przetwarzaniu APP może okazać się bezcenne w rozwoju potencjalnie modyfikujących chorobę terapii.

1. 4)

   Białko prionowe

Komórkowe białko prionowe (PrPC) zostało wcześniej zasugerowane jako receptor dla oligomerów Aβ, chociaż inni zgłosili dowody przeciwne . Podobnie, powierzchnia komórkowa PrPC została również opisana jako przypuszczalny receptor, który promuje wchłanianie aSyn poprzez wiązanie się z N-końcową domeną, chociaż inni ostatnio zakwestionowali te twierdzenia. Tak więc, Aulic i współpracownicy donieśli, że knockdown PrPC w komórkach neuroblastoma myszy osłabił wychwyt rekombinowanych oligomerów aSyn, z podobnym efektem odnotowanym podczas porównywania wychwytu aSyn w mysich pierwotnych neuronach hipokampa przygotowanych z myszy typu dzikiego lub myszy z knockoutem PrPC. Ponadto, myszy z nokautem PrPC rozwijały niższy poziom agregatów aSyn w korze, striatum, wzgórzu i hipokampie po śródpiersiowej inokulacji fibrylami aSyn, co sugeruje, że PrPC może ułatwiać wychwyt i agregację oligomerów aSyn. Ci sami autorzy przedstawili dowody na to, że replikacja prionów trzęsawki była blokowana przez oligomery aSyn, co stanowi możliwe wyjaśnienie obserwacji, że osoby z chorobą Creutzfeldta-Jakoba mają bardziej przewlekły przebieg choroby, gdy występuje równoczesna synukleinopatia. I odwrotnie, La Vitola i współpracownicy nie znaleźli dowodów na istnienie wiązania między PrPC a oligomerami aSyn i zauważyli, że zarówno myszy z nokautem PrPC, jak i myszy typu dzikiego były równie podatne na toksyczność spowodowaną oligomerami aSyn i że ekspresja PrPC nie była warunkiem wstępnym dla tych efektów toksycznych. Jest możliwe, że te rozbieżności wynikają z różnic metodologicznych pomiędzy badaniami. Z pewnością istnieje wiele różnych gatunków oligomerów aSyn, które mogą mieć różną zdolność wiązania się z PrPC i pozostaje możliwe, że przyszłe badania mogą ujawnić, że zarówno PrPC-zależne, jak i PrPC-niezależne szlaki odgrywają rolę w synukleinopatiach. Z drugiej strony, aSyn ma nieoczekiwaną rolę w wywoływaniu pasażowalnej encefalopatii gąbczastej z akumulacją związanego z chorobą PrP. W związku z tym, zagregowany aSyn jest silny w krzyżowym rozsiewaniu błędnego składania i agregacji białek prionowych in vitro, wytwarzając samoreplikujące się stany, które mogą prowadzić do pasażowalnych chorób prionowych przy seryjnym pasażowaniu u zwierząt typu dzikiego.

Anatomiczne miejsca potencjalnej współistniejącej patologii w ludzkim mózgu

Zrozumienie typowych anatomicznych profili odkładania się różnych białek związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi w całym mózgu jest niezbędne do rozważenia możliwego wpływu aSyn na patogenezę innych współistniejących proteopatii. Jako przykład, Figura 3 ilustruje przewidywane nakładanie się aSyn w PD (najczęstsza synukleinopatia) z wzorcami depozycji dla Aβ w AD (najczęstsza proteinopatia neurodegeneracyjna), a Figura 4 ilustruje przewidywane nakładanie się aSyn w PD z tau w AD/PART . W większości przypadków, według Braak i wsp. , we wczesnych stadiach (1-3) PD aSyn odkłada się głównie w pniu mózgu, następnie postępuje przez obszary limbiczne (w tym amygdala) i podkorowe (w tym zwoje podstawy), ostatecznie docierając do obszarów neokorowych w późniejszych stadiach choroby. W AD natomiast wzorzec odkładania się Aβ jest zasadniczo odwrotny, ze złogami obserwowanymi najpierw w neokorze (tj. faza 1 wg Thal), następnie w obszarach limbicznych i podkorowych (tj. faza 2 i 3 wg Thal), a w końcu znajdującymi się również w pniu mózgu (faza 4 wg Thal), przechodzącymi do móżdżku w fazie 5 wg Thal. Tak więc możliwość współistnienia aSyn i Aβ w tym samym regionie anatomicznym mózgu pojawia się dopiero wtedy, gdy przynajmniej jedna z chorób współistniejących jest w zaawansowanym stadium. Region mózgu, w którym może dojść do współodkładania, zależy od względnego zaawansowania każdej z chorób. Tak więc u osoby z wczesną PD, ale bardziej zaawansowaną patologią związaną z AD, przewiduje się występowanie nakładających się patologii tylko w pniu mózgu (ryc. 3). I odwrotnie, osoba z wczesną AD, ale bardziej zaawansowaną PD miałaby nakładającą się patologię tylko w neocortex (ryc. 3). Osoby z zaawansowaną AD i PD miałyby maksymalny potencjał współistniejących patologii w całym mózgu.

W odniesieniu do współwystępowania tau w AD/PART i aSyn w PD, możliwość odkładania się obu białek w tym samym regionie anatomicznym występuje najpierw w pniu mózgu, w szczególności w locus coeruelus, we wczesnych stadiach choroby, wskazywanych przez Braaka i współpracowników jako podkorowe stadia patologii splątków neurofibrylarnych (ryc. 4). Odkładanie się białek postępuje następnie do obszarów limbicznych i podkorowych. Ponieważ patologia tau (etapy I-IV wg Braaka) dominuje w obszarach limbicznych i przyśrodkowym płacie skroniowym, ale nie w zwojach podstawy, podczas gdy patologia ciał Lewy’ego (etap 4 wg Braaka) w zwojach podstawy i obszarach limbicznych, najbardziej prawdopodobnym miejscem spotkania byłyby: migdałki, hipokamp, kora śródwęchowa i przedni zakręt obręczy. Wreszcie, na bardziej zaawansowanych etapach te dwa białka mogą również współistnieć w neocortex (Fig. 4).

Niezależnie od tego, które białka są współosadzone, wyraźnie, stopień potencjalnego nakładania się zależy od etapu czasowego każdej choroby, z mniejszą liczbą nakładających się regionów przewidywanych we wczesnym stadium choroby i znacznie wyższym stopniem potencjalnego nakładania się w późniejszych etapach, podkreślając w ten sposób potencjalny wkład współwystępujących proteopatii do patogenności, szczególnie w późniejszej chorobie. Ważne jest również, aby zauważyć, że te liczby podkreślają potencjalne regiony mózgu, w których można przewidzieć współistnienie współwystępujących proteinopatii, ale pozostają bez wpływu na ilość obecnej patologii lub która proteinopatia, jeśli w ogóle, jest dominująca. Na koniec podkreślamy, że te obrazy (ryc. 3 i 4) reprezentują naszą wiedzę opartą na aktualnych immunohistochemicznych metodach wykrywania nieprawidłowej patologii. Stąd pozostaje możliwe, że przyszłe badania mapujące aberrantly deposited proteins przy użyciu bardziej czułych i wyrafinowanych metod, mogą ujawnić jeszcze nieoczekiwany i większy stopień anatomicznego nakładania się.

Na poziomie anatomicznym amygdala, część układu limbicznego położona głęboko w przyśrodkowym płacie skroniowym, cierpi na wysoki stopień nakładania się aberrantly deposited proteins z patologią obecną w AD, synukleinopatiach i tauopatiach między innymi. Ta obserwacja doprowadziła Nelsona i współpracowników do niedawnej propozycji, że amygdala może służyć jako „inkubator” dla źle złożonych białek i sugeruje, że zbieżność neuropatologicznych współchorobowości w tym regionie może działać w synergii, aby napędzać ewolucję czystej proteinopatii do potencjalnie bardziej agresywnych neuropatologicznych współchorobowości. Ta prowokacyjna hipoteza, jeśli jest prawdziwa, miałaby głębokie implikacje zarówno dla diagnostyki chorób neurodegeneracyjnych, jak i dla rozwoju nowych terapii ukierunkowanych na proteinopatie. W ciągu najbliższych kilku lat mamy nadzieję, że przy użyciu nowoczesnych technik zdolnych do sondowania biochemicznych właściwości nieprawidłowych białek, dokładne badanie wspólnych neuropatologicznych chorób współistniejących, szczególnie w regionach mózgu o wysokim stopniu zbieżności, dostarczy istotnych informacji na temat związku między tymi chorobami współistniejącymi, wpływu każdej z nich na inne i potencjalnie ujawni nowe cele dla przyszłych biomarkerów i terapii modyfikujących chorobę.

.