Bookshelf

Clinical Significance

As Marker: Fosfataza kwaśna może być normalnie wykrywana we krwi na poziomie ≤ 2 ng/mL. Ze względu na jej wydzielanie z różnych tkanek, jest ona markerem niespecyficznym i dlatego ma większą wartość w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie i rokowania niż w diagnostyce. Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęstszych nowotworów u mężczyzn na całym świecie. Specyficzna forma AP, wrażliwa na inhibicję winianową, zwana wydzielniczą kwaśną fosfatazą prostaty, jest normalnie wydzielana przez tkankę gruczołu krokowego. Jednak rakowa tkanka gruczołu krokowego wykazuje tendencję do nadmiernego jej wydzielania. W rzeczywistości, 95% pacjentów z rakiem prostaty ma wysoki poziom AP, zwłaszcza w przypadku przerzutów do kości. Z tego powodu AP był głównym markerem raka gruczołu krokowego stosowanym w badaniach przesiewowych i ocenie zaawansowania choroby, ale ostatnio został zastąpiony bardziej swoistym markerem – antygenem swoistym dla gruczołu krokowego (PSA). Niemniej jednak pomiar kwaśnej fosfatazy prostaty jest nadal stosowany w medycynie sądowej, ponieważ jest ona aktywnie uwalniana w płynie nasiennym i może być wykorzystywana do identyfikacji płynu nasiennego w przypadkach egzekwowania prawa.

Tkanka kostna jest tkanką dynamiczną, która jest stale formowana i resorbowana w zrównoważony sposób. Osteoklasty, komórki odpowiedzialne za resorpcję kości, wyrażają inną izoformę kwaśnej fosfatazy. Wiele badań wykazało, że kwaśna fosfataza jest bezpośrednio zaangażowana w resorpcję kości. Kwaśna fosfataza kostna różni się od prostaty tym, że jest fosfatazą kwaśną oporną na działanie kwasu winianowego (TRAP). W osteoporozie, najczęstszej chorobie kości u ludzi, równowaga resorpcji/formacji zostaje zaburzona na korzyść resorpcji. Zaproponowano kilka surowiczych markerów resorpcji kości, takich jak hydroksyprolina w moczu, całkowita pirydinolina w moczu i sialoproteina kostna. Stwierdzono, że TRAP jest precyzyjny, odporny na hemolizę i charakteryzuje się minimalną zmiennością z dnia na dzień. Dlatego zaproponowano jego wykorzystanie do monitorowania odpowiedzi na terapię, ale wciąż jest on w fazie rozwoju. Również środki, które hamują TRAP, takie jak fluor, wykazano, aby poprawić, a nawet odwrócić przypadki osteoporozy.

Fosfataza kwaśna została również poddana ocenie w nowotworach złośliwych. W białaczce włochatokomórkowej (HCL), przewlekłej choroby limfoproliferacyjnej, w której nowotworowe komórki B naciekają szpik kostny, śledzionę i krew, co prowadzi do splenomegalii, niedokrwistości i nawracających infekcji. Komórki białaczkowe w HCL posiadają wewnątrzcytoplazmatyczny enzym TRAP. U większości pacjentów aspiraty z krwi lub szpiku kostnego mogą być badane na obecność TRAP, co okazało się dość czułe i specyficzne dla HCL, a tym samym pomocne w wykrywaniu i diagnozowaniu. Ponadto, podczas przerzutów do kości, kilka rodzajów nowotworów złośliwych może indukować resorpcję kości poprzez kilka etapów, w tym zwiększoną ekspresję AP. AP może być zatem wykorzystywana jako serologiczny i histologiczny marker prognostyczny, jak również do monitorowania odpowiedzi na leczenie. Inną jednostką kliniczną, w której AP może być użyteczna, jest choroba Gauchera (GD), najczęstsza lizosomalna choroba spichrzeniowa występująca na całym świecie. GD często objawia się niewyjaśnioną hepatosplenomegalią i pancytopenią. Choroba ta jest uleczalna poprzez ciągłą substytucję niedoboru enzymu, glukocerebrozydazy. Do monitorowania obciążenia chorobą i odpowiedzi na substytucję enzymatyczną zwykle używa się markera surowicy zwanego „chitotriozydazą”. Jednakże, gdy jest on normalny, TRAP może być stosowany zamiast niego jako marker.

Jako cel terapeutyczny: Jak zauważono powyżej, AP jako marker został w dużej mierze zastąpiony przez bardziej czułe i specyficzne markery; jednak w ostatniej dekadzie zyskał większe zainteresowanie jako cel immunoterapii przeciwko nowotworom. Nowatorską strategią eliminacji komórek nowotworowych są szczepionki przeciwnowotworowe, które stymulują adaptacyjny układ odpornościowy (podobnie jak każda inna szczepionka) do namierzania komórek z określonymi antygenami wyrażonymi na komórkach nowotworowych. Antygeny te mogą być specyficzne dla guza, ulegające ekspresji wyłącznie na komórkach nowotworowych, lub antygeny niespecyficzne, ulegające ekspresji zarówno na komórkach prawidłowych, jak i nowotworowych; jednakże ulegają one znacznie większej ekspresji na komórkach nowotworowych, jak np. kwaśna fosfataza prostaty.

Sipuleucel-T jest środkiem immunologicznym składającym się z białka fuzyjnego łączącego AP prostaty z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów. Proces obejmuje pobranie autologicznych komórek dendrytycznych pacjenta za pomocą leukaferezy, które następnie są ładowane Sipuleucel-T ex vivo, a następnie ponownie podawane pacjentowi. Komórki dendrytyczne będą stymulować limfocyty T do namierzania komórek wykazujących ekspresję AP prostaty. W trzech kluczowych badaniach klinicznych fazy 3 kontrolowanych placebo wykazano, że podawanie sipuleucelu-T co dwa tygodnie przez łącznie 3 dawki u pacjentów z niezależnym od androgenów rakiem gruczołu krokowego zwiększyło medianę przeżycia o więcej niż lub równe cztery miesiące (p=0,01) w porównaniu z placebo. W związku z tym został on zatwierdzony przez FDA do stosowania w hormonalnie opornym przerzutowym raku gruczołu krokowego. Ponadto trwa kilka badań klinicznych oceniających skuteczność sipuleucelu-T we wcześniejszych stadiach raka gruczołu krokowego, a także jego skuteczność w połączeniu z różnymi innymi chemioterapeutykami. Opracowywane są również inne strategie immunoterapeutyczne ukierunkowane na kwaśną fosfatazę prostaty, takie jak stosowanie szczepionek z plazmidowym DNA kodującym AP prostaty. Nośniki transportują następnie te szczepionki DNA do miejsca przeznaczenia in vivo, czyli do komórek prezentujących antygen, które mogą wywołać odpowiedź immunologiczną. Johnson i współautorzy opracowali szczepionkę DNA dla AP i wykorzystali jako nośniki atenuowane Listeria monocytogenes, które selektywnie zakażają komórki prezentujące antygen. Dwa badania kliniczne fazy I oraz badania przedkliniczne na modelach gryzoni wykazały obiecujące wyniki, a obecnie prowadzone jest randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy II w celu oceny tej szczepionki.

.