Buprenorfina/samidorphan
FarmakodynamikaEdit
Antagonizm receptora κ-OpioidowegoEdit
Od lat 80-tych wiadomo, że buprenorfina wiąże się z z dużym powinowactwem i antagonizuje KOR.
Poprzez aktywację KOR, dynorfiny, peptydy opioidowe, które są endogennymi ligandami KOR i które mogą, w wielu aspektach, być obrazowo myślane jako funkcjonalne odwrotności morfinopodobnych, euforycznych i hamujących stres endorfin, wywołują dysforię i stresopodobne reakcje zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, a także efekty psychotomimetyczne u ludzi, i uważa się, że są niezbędne do pośredniczenia w dysforycznych aspektach stresu. Ponadto uważa się, że dynorfiny są krytycznie zaangażowane w wytwarzanie zmian w neuroplastyczności wywołanych przez przewlekły stres, które prowadzą do rozwoju zaburzeń depresyjnych i lękowych, zwiększonego zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków i dysregulacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Na poparcie tego, u myszy z nokautem pozbawionych genów kodujących KOR i/lub prodynorfinę (endogenny prekursor dynorfin), wiele z typowych efektów narażenia na przewlekły stres jest całkowicie nieobecnych, takich jak zwiększona nieruchomość w teście pływania w pozycji wymuszonej (szeroko stosowany test zachowania podobnego do depresji) i zwiększona uwarunkowana preferencja miejsca dla kokainy (miara właściwości nagradzających i podatności na uzależnienie od kokainy). W związku z tym, antagoniści KOR wykazują dużą skuteczność w zwierzęcych modelach depresji, lęku, anhedonii, uzależnienia od narkotyków i innych behawioralnych i fizjologicznych zaburzeń związanych ze stresem.
W badaniu przeprowadzonym na myszach stwierdzono, że wyłączenie MOR lub DOR lub selektywna farmakologiczna ablacja NOP nie wpływa na przeciwdepresyjne działanie buprenorfiny, natomiast wyłączenie KOR znosi przeciwdepresyjne działanie leku, co potwierdza tezę, że przeciwdepresyjne działanie buprenorfiny jest rzeczywiście pośredniczone przez modulację KOR przez lek (a nie MOR, DOR lub NOP). Jednak w kolejnym badaniu stwierdzono, że MOR może odgrywać ważną rolę w przeciwdepresyjnych efektach buprenorfiny u zwierząt.
Buprenorfina nie jest cichym antagonistą KOR, ale raczej słabym częściowym agonistą. W warunkach in vitro wykazała pewną aktywację KOR w stężeniach ≥ 100 nM, z Emax wynoszącą 22% przy 30 μM; nie obserwowano plateau maksymalnej odpowiedzi (EC50) w stężeniach do 30 μM. Samidorphan podobnie wykazuje aktywację KOR in vitro, ale w jeszcze większym stopniu, z EC50 wynoszącym 3,3 nM i Emax wynoszącym 36%. Jako taki, ALKS-5461 może posiadać zarówno antagonistyczny jak i agonistyczny potencjał na KOR. Ponieważ antagonizm KOR wydaje się być odpowiedzialny za działanie przeciwdepresyjne ALKS-5461, właściwość ta może teoretycznie ograniczać skuteczność ALKS-5461 w leczeniu depresji.
.