Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation: Report of a Case with Very Difficult Therapeutic Management
Abstract
Background. Zapalenie związane z angiopatią amyloidową mózgu (CAA-ri) jest wynikiem autoimmunologicznej odpowiedzi na złogi beta-amyloidu w naczyniach mózgowych. Jego przebieg kliniczny i powikłania są rzadko opisywane w literaturze. Opis przypadku. U chorego z majaczeniem i niedowładem połowiczym lewostronnym rozpoznanie CAA-ri potwierdzono podwyższonym poziomem autoprzeciwciał antyamyloidowych w płynie mózgowo-rdzeniowym (cerebrospinal fluid – CSF). Steroidoterapia przyniosła istotną poprawę w ocenie klinicznej i badawczej, ale po dwóch miesiącach wywołała zespół ostrej niewydolności oddechowej. Po odstawieniu steroidoterapii u chorego wystąpiło szybko postępujące otępienie, zespół Guillaina-Barrégo, nowe zmiany niedokrwienne w mózgu oraz zakrzepica żył szyjnej i podobojczykowej prawej, którą leczono heparyną podskórnie. Po tygodniu chory zmarł z powodu krwotoku do mózgu. Wnioski. Opisany przypadek sugeruje ostrożność w odstawianiu steroidoterapii i stosowaniu leczenia przeciwzakrzepowego u chorych z CAA-ri. Poszukiwanie w płynie mózgowo-rdzeniowym autoprzeciwciał antyamyloidowych może być pomocne w potwierdzeniu rozpoznania.
1. Wprowadzenie
Zapalenie związane z mózgową angiopatią amyloidową (CAA-ri) reprezentuje współistnienie mózgowej angiopatii amyloidowej (CAA) i zapalenia i uważa się, że jest spowodowane odpowiedzią autoimmunologiczną na złogi beta-amyloidu . Ostatnio wykazano, że autoprzeciwciała anty-amyloid-β w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) są podwyższone w ostrej fazie CAA-ri i wracają do poziomu kontrolnego po uzyskaniu remisji klinicznej i radiologicznej. Choroba dotyczy w równym stopniu mężczyzn i kobiet, a jej początek przypada zwykle na siódmą dekadę życia. Najczęstszymi objawami są zmiany poznawcze i behawioralne, a następnie ogniskowe objawy neurologiczne, bóle głowy i napady drgawkowe. Te objawy kliniczne związane są z asymetrycznymi zmianami w istocie białej oraz z licznymi mikrokrwotokami korowo-podkorowymi. CAA-ri jest odwracalną przyczyną postępującego otępienia, ale w dostępnych doniesieniach nie oceniono dokładnie wzorca objawów korowych i podkorowych, nasilenia i progresji. Rzadko opisywano możliwe powikłania w trakcie obserwacji, w tym inne choroby autoimmunologiczne. Opisujemy pacjenta z CAA-ri, u którego rozwinęło się ciężkie otępienie korowo-podkorowe i poważne powikłania, które wpłynęły na jego przebieg kliniczny.
2. Opis przypadku
Starszy mężczyzna został przyjęty na nasz Oddział Intensywnej Terapii Neurologicznej w maju 2013 roku, z powodu nagłego wystąpienia niedowładu połowiczego lewostronnego i majaczenia. W badaniu neurologicznym stwierdzono niedowład połowiczy lewostronny, hemianopię homonimiczną lewostronną, dyzartrię, dezorientację przestrzenną i czasową, afazję czuciową oraz spowolnienie psychoruchowe.
TK wykazała hipodensję w lewej okolicy potylicznej oraz na obszarze prawej tętnicy środkowej mózgu z hiperdensjami w jej kontekście wraz z uciskiem prawej komory bocznej. W badaniach krwi stwierdzono jedynie podwyższony wskaźnik sedymentacji erytrocytów (66 mm/h). Elektroencefalogram (EEG) wykazał obecność podciągłych fal delta o częstotliwości 1-2 Hz oraz fal ostrych, które były bardziej widoczne po stronie prawej (ryc. 1). Rezonans magnetyczny wykazał duże zmiany w istocie białej w prawej półkuli i lewym płacie potylicznym na obrazach T2-zależnych i FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), sugerujące obrzęk naczyniopochodny. Obrazy echa gradientowego (GRE) ujawniły obecność korowych i podkorowych mikrokrwotoków w istocie białej płatów skroniowych, ciemieniowych i potylicznych po stronie prawej oraz płatów potylicznych i ciemieniowych lewej półkuli (ryc. 2). Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) wykazało łagodnie podwyższony poziom białka i liczbę komórek oraz brak dowodów na infekcję. Podejrzewano CAA-ri, a stwierdzenie genotypu APO-E ε4/ε4 potwierdziło diagnozę. Stężenie autoprzeciwciał przeciwko amyloidowi β w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło 55,9 ng/mL. Włączono fizjoterapię i kortykosteroidoterapię deksametazonem w dawce 24 mg/dobę. Po kilku dniach u chorej wystąpił ogniskowy napad ruchowy po stronie lewej i rozpoczęto leczenie przeciwpadaczkowe. Po miesiącu EEG poprawiło się i wykazało prawidłowy rytm alfa (ryc. 1), a MRI wykazało radykalną poprawę obrzęku naczynioruchowego wraz z mniej rozległymi i mniej definitywnymi sygnałami mikrokrwawień (ryc. 2). Stężenie autoprzeciwciał przeciwko amyloidowi β zmniejszyło się do 49,9 ng/mL w płynie mózgowo-rdzeniowym.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(c)
(d)
Po dwudziestu dniach pacjent został wypisany do domu na steroidoterapii. Po dwóch tygodniach chory został przyjęty na salę reanimacyjną z powodu wystąpienia zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Steroidoterapia została przerwana. Po tygodniu chory został przeniesiony na Oddział Neurologiczny. Stwierdzono znaczne pogorszenie funkcji poznawczych. MRI i EEG były bez zmian. Chory prezentował osłabienie mięśni dystalnych, brak odruchów ścięgnistych i postępujące zaniki mięśniowe. W badaniu elektromiograficznym potwierdzono rozpoznanie zespołu Guillaina-Barrégo (GBS). Rozpoczęto dożylne podawanie immunoglobuliny (0,6 g/kg) przez 5 dni, uzyskując niewielką poprawę stanu klinicznego pacjenta.
Ocena funkcji poznawczych za pomocą Mental Deterioration Battery (MDB), przeprowadzona po 2 miesiącach od wystąpienia objawów, ujawniła dezorientację czasową, ciężkie upośledzenie pamięci krótkotrwałej, funkcji wzrokowo-przestrzennych i wykonawczych oraz deficyt uwagi. Ponadto wystąpiły trudności w znajdowaniu słów, a treść języka stała się niejasna i pozbawiona znaczenia. Składnia języka wyjściowego była uboga (tab. 1). Po czterdziestu dniach od przyjęcia pacjentka została wypisana. Dziesięć dni później u chorego wystąpił ostry zanik siły w lewej kończynie górnej oraz pogorszenie stanu poznawczego i sprawności funkcjonalnej. W badaniu MDB stwierdzono pogorszenie orientacji, uwagi, zadań wzrokowo-przestrzennych i funkcji wykonawczych (tab. 1). Stwierdzono również sztywność koła zębatego, bradykinezję i amimię, co wskazywało na początek parkinsonizmu. Nowe badanie MRI wykazało obecność nowej korowo-podkorowej zmiany niedokrwiennej w prawej okolicy ciemieniowej i potylicznej, a EEG ujawniło obecność fal delta o częstotliwości 1-2 Hz oraz fal ostrych po stronie prawej.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TTM-.A = test Trail making test-A; NE = pacjent niezdolny do wykonania testów poznawczych. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ponownie rozpoczęto terapię sterydami, podając deksametazon w dawce 4 mg dwa razy dziennie, unikając jednocześnie stosowania leków przeciwpłytkowych. Po kilku dniach u chorego wystąpiła jednak zakrzepica żył szyjnej i podobojczykowej prawej. W związku z tym włączono podskórną enoksaparynę 4000 UI dwa razy dziennie.
Po tygodniu u chorego wystąpił niedowład połowiczy prawostronny i śpiączka. Tomografia komputerowa wykazała duży krwiak śródmózgowy (średnica 8 × 6 cm) z towarzyszącym obrzękiem okołomózgowym, przesunięciem linii środkowej o 2 cm i przepukliną podtwardówkową. Tego samego dnia pacjent zmarł.
3. Dyskusja
CAA-ri jest ciężkim zaburzeniem naczyniowo-mózgowym, które dotyka pacjentów w podeszłym wieku. Diagnoza może być postawiona na podstawie danych klinicznych (podostre pogorszenie funkcji poznawczych lub napady, ból głowy i encefalopatia), obecności genotypu Apo-E ε4/ε4, odpowiedzi na steroidoterapię i wyglądu MRI (asymetryczny obrzęk naczynioruchowy na obrazach T2 i liczne mikrokrwotoki na obrazach GRE). Niemniej jednak CAA-ri jest prawdopodobnie niedodiagnozowany z powodu rzadkiego występowania. Z naszego doświadczenia wynika, że w przypadku majaczenia związanego z objawami przypominającymi udar mózgu bez odpowiedniego wyjaśnienia w tomografii komputerowej należy wykonać MRI z sekwencjami GRE. Wykrycie asymetrycznego sygnału hiperintensywnego istoty białej na obrazach T2-ważonych oraz licznych rozproszonych mikrokrwotoków korowych lub podkorowych na obrazach GRE jest wysoce predykcyjne dla CAA-ri.
Diagnoza różnicowa obejmuje kilka stanów klinicznych. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) został wykluczony z powodu wieku pacjenta i obrazu klinicznego, a także braku warunków predysponujących. Zauważono również, że pacjenci z PRES i z niezapalnym CAA mają zmiany symetryczne, podczas gdy pacjenci z CAA-ri mają asymetryczne zmiany zapalne, jak u naszego pacjenta. Encefalopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i zespół podobny do udaru zostały wykluczone z powodu prezentacji klinicznej i wieku pacjenta.
Prezentacja kliniczna pacjenta, badania krwi i nakłucie lędźwiowe pozwoliły nam wykluczyć zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie naczyń. Odpowiedź na steroidoterapię i wykazanie genotypu APO-E ε4/ε4 pomogły wyjaśnić diagnozę. Ponadto, identyfikacja podwyższonych autoprzeciwciał przeciwko beta amyloidowi w płynie mózgowo-rdzeniowym dodatkowo wsparła diagnozę. Ostatnie badania sugerują, że poziom przeciwciał anty-beta amyloidowych w CSF może być ważnym narzędziem w diagnostyce CAA-ri. Obecność wysokiego miana tych autoprzeciwciał (powyżej 32 ng/mL) w CSF sugeruje patofizjologiczny mechanizm selektywnej reakcji autoimmunologicznej przeciwko mózgowo-naczyniowym złogom beta-amyloidu .
Przyczyna, dla której ta odpowiedź autoimmunologiczna występuje, nie jest dobrze poznana, chociaż jest ona częściej obserwowana u pacjentów z genotypem APO-E ε4/ε4 .
Większość przypadków CAA-ri wydaje się być klinicznie monofazowa, gdy jest leczona. Niemniej jednak mogą wystąpić nawroty. W naszym przypadku nawrót został przypisany wczesnemu przerwaniu steroidoterapii po miesiącu, co było spowodowane wystąpieniem ARDS, mimo że dobra odpowiedź kliniczna mogła również sugerować zwężenie steroidoterapii.
W naszym pacjencie CAA-ri przyczynił się do rozwoju szybko postępującej demencji charakteryzującej się ciężkim upośledzeniem funkcji korowych i podkorowych. Chociaż ostatnie doniesienia wykazały związek z chorobą Alzheimera, CAA-ri jest odwracalną przyczyną demencji i wczesna diagnoza jest w związku z tym fundamentalna. Jak już opisywano w literaturze, u naszej pacjentki stwierdzono istotną poprawę po zastosowaniu steroidoterapii i późniejsze pogorszenie po przerwaniu leczenia, co dodatkowo sugeruje skuteczność terapii.
Parkinsonizm, jako powikłanie CAA-ri, nie był opisywany w literaturze. Pojawienie się parkinsonizmu mogło być spowodowane rozległymi zawałami lakunarnymi w zwojach podstawy. Co ciekawe, u naszego pacjenta leczenie agonistą dopaminy musiało zostać przerwane z powodu pojawienia się omamów wzrokowych.
Pojawienie się objawów podobnych do udaru, parkinsonizmu i szybko postępującego otępienia było również spowodowane nowymi korowo-podkorowymi zmianami niedokrwiennymi, prawdopodobnie w wyniku okluzji w naczyniach obładowanych amyloidem. Chociaż leczenie przeciwzakrzepowe powinno być brane pod uwagę w celu uniknięcia zmian niedokrwiennych i powikłań związanych z unieruchomieniem, wysokie ryzyko krwotoku śródmózgowego zwykle uniemożliwia jego zastosowanie.
U naszego pacjenta unikano stosowania leków przeciwpłytkowych ze względu na ryzyko krwawienia, nawet po tym, jak rezonans magnetyczny wykazał występowanie nowych zmian niedokrwiennych. Jednak pomimo fizjoterapii pacjent stał się ostatecznie przykuty do łóżka po wystąpieniu ARDS, GBS, udaru mózgu, parkinsonizmu i demencji. Zaburzenia te sprzyjały wystąpieniu zakrzepicy żył podobojczykowych.
Po wnikliwej dyskusji na temat stosunku ryzyka do korzyści, mimo sugestii z piśmiennictwa, kolegialnie zdecydowano o rozpoczęciu podskórnej terapii enoksaparyną.
Niestety, po kilku dniach u chorego wystąpił bardzo duży krwotok śródmózgowy i nastąpił zgon. Naszym zdaniem, współistnienie angiopatii amyloidowej i autoimmunologicznego zapalenia naczyń stwarza bardzo zwiększone ryzyko krwawienia. Chociaż nie znamy dokładnego bilansu ryzyka i korzyści w poszczególnych przypadkach, naszym zdaniem terapie te powinny być stosowane ostrożnie, nawet w obecności powikłań zakrzepowych.
4. Wnioski
W prezentowanym przypadku, w którym rozpoznanie kliniczne zostało potwierdzone przez stwierdzenie w płynie mózgowo-rdzeniowym przeciwciał przeciwko beta amyloidowi, staranna obserwacja wykazała, że CAA-ri może powodować szybko postępujące, choć odwracalne otępienie i parkinsonizm. Steroidoterapii nie należy przerywać zbyt wcześnie, aby nie dopuścić do nawrotów choroby. Ze względu na wysokie ryzyko krwawienia należy w miarę możliwości unikać leczenia przeciwzakrzepowego. Jednak u naszej pacjentki wystąpienie powikłań płucnych, autoimmunologicznych i zakrzepowych wymagało bardzo trudnych wyborów leczenia i doprowadziło do zgonu.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.
Podziękowania
Podziękowania należą się Wydziałowi Nauk o Życiu, Zdrowiu i Środowisku za finansowanie.