Columbia University Irving Medical Center

Pierwsze w historii systematyczne badanie genomów pacjentów z ALK-ujemnym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALCL), szczególnie agresywną postacią chłoniaka nieziarniczego (NHL), pokazuje, że wiele przypadków tej choroby jest napędzanych przez zmiany w szlaku sygnalizacji komórkowej JAK/STAT3. Badanie wykazało również, że u myszy, którym wszczepiono guzy ALCL pochodzące od człowieka, choroba może zostać zahamowana przez związki ukierunkowane na ten szlak, co daje nadzieję, że wkrótce zostaną opracowane skuteczniejsze metody leczenia. Badanie, prowadzone przez naukowców z Columbia University Medical Center (CUMC) i Weill Cornell Medical College, zostało opublikowane dzisiaj w internetowym wydaniu Cancer Cell.

„Obecne terapie dla tej formy chłoniaka nie działają w większości przypadków. Jednak teraz, gdy znamy mutacje, które napędzają znaczny odsetek przypadków, możemy wyobrazić sobie nowe, spersonalizowane genomiczne podejście do leczenia ALK-ujemnego ALCL”, powiedział współkierujący badaniem dr Raul Rabadan, profesor nadzwyczajny biologii systemów i informatyki biomedycznej na Uniwersytecie Columbia. Drugim współliderem badania jest Giorgio Inghirami, MD, z Weill Cornell Medical College.

Około 70 000 przypadków NHL jest diagnozowanych każdego roku; ALCL stanowi około 3 procent z nich. Pacjenci z układowym ALCL (choroba, która rozprzestrzeniła się na wiele miejsc ciała) dzielą się na dwie grupy, w zależności od tego, czy ich komórki wykazują ekspresję nieprawidłowej formy białka ALK (anaplastic lymphoma kinase). Chłoniaki ALK-dodatnie zwykle dobrze reagują na chemioterapię, a długoterminowe przeżycie wolne od choroby wynosi ponad 70 procent. Wiadomo, że chłoniaki te są wynikiem fuzji dwóch genów, w wyniku której powstaje nieprawidłowe białko aktywujące trzeci gen, STAT3. Pacjenci z chłoniakami ALK-ujemnymi mają gorsze rokowanie, z długoterminową przeżywalnością poniżej 50 procent. Bardzo niewiele wiadomo o przyczynie tej formy choroby.

Aby dowiedzieć się więcej o genetyce ALCL, dr Rabadan i jego współpracownicy zsekwencjonowali eksomy (część genomów kodująca białka) i RNA komórek nowotworowych od 155 pacjentów z ALCL i 74 osób z grupy kontrolnej (pacjentów z innymi formami chłoniaków). Zespół znalazł mutacje w JAK1 lub STAT3 u około 20 procent z 88 pacjentów z ALK-ujemnym ALCL. Z tych 20 procent, 38 procent miało mutacje w obu genach.

Mutacje JAK1 lub STAT3 mogą powodować nieprawidłową aktywację szlaku sygnałowego JAK/STAT3, który przekazuje sygnały chemiczne z zewnątrz komórki do genów w jądrze komórkowym. Nadaktywacja tego szlaku została przypisana do różnych form raka.

Badacze wykryli również obecność kilku nowych fuzji genów, z których niektóre wydają się aktywować szlak JAK/STAT3. Pacjenci z tymi fuzjami genów nie mieli mutacji JAK1 lub STAT3, co sugeruje, że fuzje te są niezależną przyczyną ALK-ujemnego ALCL.

Aby potwierdzić, czy mutacje JAK1 i STAT3 mogą powodować ALK-ujemny ALCL, badacze indukowali te mutacje w normalnych ludzkich komórkach. Mutacje prowadziły do powstania chorych komórek.

Na koniec badacze przetestowali inhibitory szlaku JAK/STAT3 u myszy, którym wszczepiono guzy pochodzące od pacjentów z ALK-ujemnym ALCL. Wzrost guza został znacząco zahamowany, w porównaniu do kontroli. „Nasze wyniki pokazują, że leki ukierunkowane na szlak JAK/STAT3 stanowią realną strategię terapeutyczną w podgrupie pacjentów z ALCL” – powiedział dr Rabadan. „Kilka inhibitorów JAK/STAT3 zostało zatwierdzonych przez FDA do leczenia łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów, a kilka innych jest obecnie w fazie badań klinicznych. Mogłyby one być testowane u pacjentów, których profil genetyczny odpowiada tym, które zidentyfikowaliśmy w naszym badaniu.”

.