Comparative efficacy of placebos in short-term antidepressant trials for major depression: a secondary meta-analysis of placebo-controlled trials

W tej wtórnej metaanalizie eksploracyjnej zbioru danych Cipriani sprawdziliśmy, czy placebo nowszych leków przeciwdepresyjnych było skuteczniejsze niż placebo starszych leków – amitryptyliny i trazodonu. Wykazano, że te dwa leki, wraz z klomipraminą, są gorzej tolerowane niż leki przeciwdepresyjne nowszej generacji. Na podstawie odślepiania badaczy udokumentowanego w różnych badaniach, wysunęliśmy hipotezę, że osoby oceniające wyniki w próbach tych starszych leków były częściej odślepiane z powodu wyraźnych i obserwowalnych działań niepożądanych leków. W konsekwencji założyliśmy, że niezaślepione osoby oceniające wyniki będą, świadomie lub nieświadomie, niedoszacowywać odpowiedzi na placebo dla tych starszych leków. Zgodnie z naszym rozumowaniem stwierdziliśmy, że placebo amitryptyliny i trazodonu były oceniane jako mniej skuteczne niż placebo nowszych, lepiej tolerowanych leków przeciwdepresyjnych, takich jak SSRI (citalopram, (citalopram, escitalopram, fluoksetyna, sertralina), SNRI (duloksetyna, desvenlafaksyna, wenlafaksyna), a w szczególności atypowego noradrenergicznego i specyficznego serotoninergicznego leku przeciwdepresyjnego (NaSSA) – mirtazapiny. Ponieważ metodologia badań, charakterystyka próby i wskaźnik pozytywnych badań znacznie zmieniły się w czasie, kontrolowaliśmy również ważne kowarianty, takie jak ośrodek badawczy, schemat dawkowania, długość badania, wielkość próby, rok badania, status publikacji i sponsoring. Chociaż niższość amitryptyliny-placebo nie pozostała znacząca (95% CrIs w tym zero, niezależnie od faktu, że nadal wskazywała na niższą odpowiedź), z wyjątkiem w odniesieniu do mirtazapiny-placebo, różnice dla trazodonu-placebo w porównaniu doplacebo nowej generacji pozostały znaczące (95% CrIs z wyłączeniem zera).

Nasze ustalenia są zgodne z hipotezą, że z powodu odślepiania osoby oceniające wyniki mogły przeszacować średnią różnicę lek-placebo dla starszych leków przeciwdepresyjnych amitryptyliny i trazodonu. Inne badania również potwierdzają pogląd, że odślepianie może prowadzić do zawyżonych ocen odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne w stosunku do placebo. Na przykład Khan i współpracownicy stwierdzili, że średnia odpowiedź na leczenie depresji była wyższa, gdy osoby oceniające wyniki były niezaślepione. Metaanaliza przeprowadzona przez Moncrieffa i współpracowników wykazała, że odpowiedź na TCA była słaba w porównaniu z aktywnym placebo (d = 0,17). Podobnie, metaanaliza Greenberga i współpracowników wykazała, że oceniana przez klinicystów odpowiedź na TCA była niewielka (d = 0,25) w trójramiennych badaniach „ze ślepą próbą”, które zawierały aktywną kontrolę oprócz kontroli placebo. Co więcej, w tych trójramiennych badaniach odpowiedź na TCA była bliska zeru (d = 0,06), gdy oceniano ją na podstawie samooceny pacjenta, co sugeruje, że oceniający wyniki widzą różnice między lekiem a placebo, których oceniani w ten sposób pacjenci osobiście nie dostrzegają.

Prezentowane ustalenia są ważne dla interpretacji porównawczej odpowiedzi na różne leki przeciwdepresyjne, przedstawionej przez Cipriani i współpracowników. W swoim suplemencie Cipriani i współpracownicy poinformowali, że dostosowanie do prawdopodobieństwa otrzymania placebo zwiększyło odpowiedź na amitryptylinę z OR = 2,13 do uderzającego OR = 3,16 (wzrost o 48%). Podobnie, w przypadku trazodonu, spowodowało to wzrost z OR = 1,51 do OR = 1,97 (wzrost o 30%). Wyniki te wyraźnie ilustrują, że średnia odpowiedź na leczenie zarówno dla amitryptyliny, jak i trazodonu znacznie wzrasta, gdy są one porównywane z placebo w badaniu dwuramiennym, prawdopodobnie dlatego, że włączenie ramienia placebo znacznie ułatwia osobom oceniającym wyniki wykrycie, którzy uczestnicy otrzymali badany lek, niż w badaniu aktywnie kontrolowanym.

Zgodnie z naszą hipotezą, że odślepianie oceniających wyniki w próbach starszych leków uprzedza średnią różnicę lek-placebo, metaanaliza odpowiedzi na placebo wykazała, że średnia odpowiedź na placebo w 2005 roku była ponad dwukrotnie większa niż odpowiedź na placebo w 1980 roku, gdy była oceniana przez oceniających wyniki. Nie stwierdzono jednak zmian w czasie w przypadku samooceny pacjentów, co ponownie potwierdza nasze wnioski wyszczególnione powyżej, że osoby oceniające wyniki oceniają różnice między lekiem a placebo w sposób odmienny od tego, co osobiście postrzegają pacjenci. Ważne jest również, aby podkreślić, że podczas gdy odpowiedź na placebo znacznie wzrosła w latach 80-tych, od około 1991 roku średnia odpowiedź na placebo pozostała w dużej mierze stała około 35-40%, gdy zmiany w cechach projektu badania są brane pod uwagę .

Nie widzimy powodu, aby założyć, że nie ma odślepiania w próbach leków przeciwdepresyjnych SSRI, SNRI lub NaSSA, chociaż uprzedzenie jest prawdopodobnie mniej wyraźne, ponieważ nowsze leki są lepiej tolerowane niż TCA . Na przykład mirtazapina, która ma unikalny podwójny sposób działania jako noradrenergiczny i specyficzny serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny, ma działanie uspokajające ze względu na jej powinowactwo do receptorów histaminowych przy niskich stężeniach w osoczu. To działanie przeciwhistaminowe jest jednak kompensowane w większych dawkach przez zwiększoną transmisję noradrenergiczną, co zmniejsza jej działanie uspokajające. Ponadto uważa się, że mirtazapina ma niższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z antycholinergią lub serotoniną, często związanych z innymi lekami przeciwdepresyjnymi (takich jak zaburzenia funkcji seksualnych, nudności itp.), nawet niższe niż SSRI, i może faktycznie poprawić niektóre działania niepożądane, gdy jest przyjmowana w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Niemniej jednak, leki przeciwdepresyjne nowej generacji również powodują działania niepożądane , co jest powodem, dla którego wskaźniki rezygnacji z powodu zdarzeń niepożądanych są wyższe dla leków przeciwdepresyjnych nowej generacji niż placebo (ale oczywiście nadal niższe niż wskaźniki rezygnacji ze starszych leków przeciwdepresyjnych) . Doświadczeni klinicyści mogą zatem nadal być w stanie prawidłowo odgadnąć, czy uczestnik otrzymuje placebo czy aktywne leczenie. Zgodnie z tym, w ponownej analizie Hypericum Depression Trial, Chen i wsp. wykazali, że klinicyści byli lepsi w poprawnym odgadywaniu placebo niż sertraliny czy hypericum. Ponadto, działania niepożądane były bardziej widoczne wśród uczestników, dla których klinicyści zgadywali aktywne leczenie (co wskazuje na odślepienie z powodu działań niepożądanych), a poprawa w zakresie aktywnego leczenia w stosunku do placebo była większa, gdy klinicyści zgadywali aktywne leczenie. Sugerujemy zatem, że błąd odślepiania jest również problemem w próbach nowszych leków przeciwdepresyjnych, chociaż jest prawdopodobnie mniej wyraźny niż w próbach gorzej tolerowanych starszych leków przeciwdepresyjnych.

Wreszcie, ważne jest, aby zauważyć, że nasza analiza nie może w pełni wykluczyć alternatywnych wyjaśnień. Na przykład, zamiast odślepiania, inną przyczyną może być transformacja protokołów prób w czasie. Aby wymienić tylko jeden przykład, kryteria włączenia i wyłączenia z badań leków przeciwdepresyjnych stały się bardziej restrykcyjne w czasie, co oznacza, że uczestnicy badań są coraz mniej reprezentatywni. Chociaż kontrola roku badania z pewnością częściowo zmniejsza ten efekt konfundujący, nie może go całkowicie usunąć. Aby potwierdzić naszą hipotezę, konieczne jest przeprowadzenie wstępnie zarejestrowanego badania prospektywnego. Biorąc pod uwagę, że działania niepożądane, które są obserwowalne dla osoby oceniającej wynik, nawet jeśli nie są zgłaszane przez pacjenta (np, suchość w ustach, drżenie, senność, senność) są przypuszczalnie tymi, które powodują odślepienie, warto byłoby zbadać, czy te specyficzne działania niepożądane (w stosunku do mniej wykrywalnych działań niepożądanych, takich jak dysfunkcja seksualna i brak apetytu) prowadzą do prawidłowej identyfikacji otrzymanego leczenia i czy są negatywnie skorelowane z oceną depresji w ramieniu placebo.

Głównym wnioskiem z naszego badania jest to, że odślepienie powinno być systematycznie oceniane i zgłaszane w badaniach przeciwdepresyjnych. Pozwoliłoby to na statystyczną kontrolę efektów odślepiania, możliwe byłoby również przeprowadzenie badania potwierdzającego, jak opisano powyżej. Jeśli nasza hipoteza się potwierdzi, będzie to oznaczać, że obojętne placebo jest słabą kontrolą i dlatego należy ponownie rozważyć stosowanie aktywnego placebo. Inną implikacją byłoby to, że rankingi skuteczności oparte na NMA muszą być interpretowane z ostrożnością.

Ograniczenia

Ograniczeniem obecnej analizy jest to, że nie była ona oparta na pisemnym protokole, ale po prostu podążała za ustaleniami Naudet i współpracowników .

Innym ograniczeniem nieodłącznym w obecnym zestawie danych jest to, że placebo mogą być interpretowane tylko w oparciu o ich porównania z odpowiednimi lekami przeciwdepresyjnymi, z którymi są związane w sieci. Tutaj skupiliśmy się na placebo z pojedynczym porównaniem, ponieważ placebo z podwójnym porównaniem są trudne do zinterpretowania i dlatego zostały przedstawione tylko w suplemencie. Należy zatem pamiętać, że 24% prób obejmujących również podwójne porównania nie zostało uwzględnionych w obecnej interpretacji.

Inne ograniczenie dotyczy dowodów podsumowanych w tej specjalnej placebo NMA, w tym, że wszystkie porównania między placebo polegają wyłącznie na dowodach pośrednich, a nie na mieszaninie bezpośrednich i pośrednich porównań, jak w przypadku większości leków przeciwdepresyjnych; chociaż w mieszanych porównaniach leczenia główna część dowodów jest również często oparta na dowodach pośrednich . Hipoteza spójności, zakładająca, że efekty między bezpośrednimi i pośrednimi porównaniami są takie same, nie może być zatem zweryfikowana. Chociaż w tym kontekście placebo weryfikacja tej hipotezy jest niemożliwa, nie można być pewnym ważności porównań, biorąc pod uwagę, że porównania pośrednie mogą nie być solidne i podatne na drgania efektów .

Metodologicznym ograniczeniem jest problem wielości w obecnej NMA. Standardowe modele NMA zwykle nie uwzględniają wielokrotnych porównań w szacowaniu względnych efektów leczenia, co może prowadzić do przesadzonych i zbyt pewnych stwierdzeń dotyczących względnych efektów leczenia. W obecnej analizie zastosowano zatem przybliżenie bayesowskie w celu zmniejszenia tego problemu opisanego przez Efthimiou i White’a , gdzie efekty leczenia są modelowane jako wymienne, a zatem szacunki są zmniejszane z dala od dużych wartości.

Ogólniejszym ograniczeniem jest poleganie na hipotezie podobieństwa, która zakłada, że wszystkie próby są wystarczająco podobne, aby można je było połączyć razem. Cipriani i wsp. uznali tę hipotezę za słuszną, ale nadal pewne niemierzone cechy mogły mieć wpływ na nasze wyniki, takie jak różnice między pacjentami hospitalizowanymi i ambulatoryjnymi lub inne surogaty nasilenia depresji przy wejściu do badania.

.