Cukrzyca brązowa

Pierwotne zaburzenia metabolizmu żelaza: Disorders Associated with Decreased Hepcidin Production (Hereditary Hemochromatosis Types 1-3)

Hereditary HFE-associated hemochromatosis (type 1). Hemochromatoza HFE jest najczęstszym zaburzeniem genetycznym u osób pochodzących z Europy Północnej (Milman i Pedersen, 2003). Dane z badania Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study wskazują, że 0,44% białej populacji Stanów Zjednoczonych jest homozygotyczne dla C282Y, mutacji HFE najsilniej związanej z klinicznym przeciążeniem żelazem. Częstość występowania heterozygot C282Y wynosi około 10% wśród białej populacji. Inna często występująca mutacja HFE, H63D, jest w rzeczywistości bardziej rozpowszechniona, ale zazwyczaj wiąże się z łagodniejszym fenotypem (2,0%). Złożona heterozygotyczność dla C282Y i H63D jest obserwowana u 2,4% białej populacji (Adams et al., 2005).

Mutacje HFE (zwykle C282Y lub H63D) są obecne u 85-90% pacjentów z dziedziczną hemochromatozą w Stanach Zjednoczonych (Bomford, 2002). Mutacje typu missense w HFE, takie jak C282Y, zmniejszają produkcję hepcydyny, powodując zwiększoną mobilizację żelaza z enterocytu do krążenia (Adams i Barton, 2007; Dunn i in., 2007). Hemochromatoza związana z HFE jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Znaczne przeładowanie żelazem występuje głównie u homozygot mutacji C282Y, rzadziej u homozygot H63D. Złożone heterozygoty dla C282Y i H63D mogą mieć dowody na przeładowanie żelazem, szczególnie jeśli występuje u nich czynnik, który może nasilać odkładanie żelaza (Walsh et al., 2006). Chociaż heterozygoty proste dla mutacji HFE mają nieprawidłowości laboratoryjne, które odróżniają je od osób zdrowych, zazwyczaj nie mają przeładowania żelazem (Bulaj et al., 1996). Ze względu na różnorodność czynników środowiskowych i demograficznych, które mogą mieć wpływ na manifestację hemochromatozy, penetracja dziedzicznej hemochromatozy związanej z HFE jest niejasna. Niektóre badania sugerują, że rzeczywiste przeciążenie żelazem jest obecne tylko u 1% homozygot C282Y (Beutler i Felitti, 2003).

Wstępny wzór odkładania żelaza w hemochromatozie HFE zaczyna się od gromadzenia żelaza w wątrobie; następnie żelazo gromadzi się w trzustce, sercu i innych organach (Bomford, 2002; Powell, 2002). Zapasy żelaza w szpiku kostnym są prawidłowe lub nawet zmniejszone, pomimo znacznego odkładania się żelaza w miąższu (Blitzer et al., 1978). Homozygoty dziedzicznej hemochromatozy mogą nie mieć charakterystycznych objawów klinicznych, szczególnie w młodym wieku. Pacjenci zgłaszają się do lekarza w celu oceny zaburzeń chemicznych funkcji wątroby lub hepatomegalii, oceny cukrzycy lub hipogonadyzmu, oceny artropatii występującej w stosunkowo młodym wieku lub dlatego, że ocena niespecyficznego zmęczenia doprowadziła do pomiaru poziomu żelaza (zwykle podczas oceny niedokrwistości z niedoboru żelaza) (Adams et al., 1991). Ten rodzaj niespecyficznej prezentacji jest znacznie bardziej powszechny niż klasyczna tetrada objawów klinicznych hemochromatozy: choroba wątroby, cukrzyca, pigmentacja skóry i niewydolność gonad. Chociaż połączenie dysfunkcji trzustki i pigmentacji skóry jest określane jako „brązowa cukrzyca”, kolor skóry jest zwykle blado niebiesko-szary. Artropatia, która radiologicznie przypomina pseudogout, może być wczesną manifestacją choroby i jest często obecna u pacjentów z zaawansowaną chorobą (Askari et al., 1983).

Od momentu, gdy badania genetyczne zidentyfikują pacjenta jako homozygotycznego dla mutacji C282Y (tj. C282Y/C282Y), podwyższone wysycenie transferyny ustanawia diagnozę klinicznie wyrażonej dziedzicznej hemochromatozy. Dotyczy to również heterozygot złożonych C282Y i H63D oraz homozygot H63D, chociaż należy rozważyć możliwość, że jakiś inny czynnik środowiskowy lub behawioralny (szczególnie przewlekłe używanie alkoholu lub zapalenie wątroby typu C) przyczynia się do przeładowania żelazem, szczególnie w przypadku mutacji H63D (Bulaj i wsp., 1996; Tung i wsp., 2003). Homozygoty lub heterozygoty mutacji HFE z biochemicznymi dowodami na przeładowanie żelazem. Biopsja wątroby nie jest konieczna do postawienia diagnozy u homozygot mutacji HFE, ale jest wskazana w celu wykrycia marskości wątroby u pacjentów z wysokim ryzykiem postawienia takiego rozpoznania. Należą do nich pacjenci z hepatomegalią, stężeniem ferrytyny w surowicy większym niż 1000 μg l-1 lub podwyższonym stężeniem transaminazy asparaginianowej w surowicy (Guyader et al., 1998).

Leczenie dziedzicznej hemochromatozy jest takie samo dla wszystkich podtypów. Szybkie rozpoczęcie terapii odżelaziającej jest zawsze wskazane u pacjentów z dziedziczną hemochromatozą i przeładowaniem żelazem, nawet jeśli marskość wątroby lub uszkodzenie narządów są już obecne, ponieważ dalszy postęp choroby może być spowolniony lub zatrzymany, a czasami dochodzi do częściowej korekty dysfunkcji narządów (Powell et al., 2006). Pacjenci mają normalną oczekiwaną długość życia, jeśli nadmiar żelaza zostanie wyeliminowany zanim rozwinie się cukrzyca lub marskość wątroby (Niederau i in., 1985). W przypadku marskości wątroby ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego wzrasta ponad 200-krotnie (Powell, 2002). W dziedzicznej hemochromatozie rak wątrobowokomórkowy dotyczy głównie pacjentów z marskością wątroby i jest ostateczną przyczyną zgonu u 20-30% tych pacjentów, nawet po skutecznym usunięciu obciążenia żelazem. Leczeniem z wyboru w przypadku dziedzicznej hemochromatozy jest agresywny program flebotomii lub pobierania krwi, mający na celu obniżenie poziomu żelaza w organizmie do normalnego lub zbliżonego do normalnego i utrzymanie go w tym zakresie (Adams i Barton, 2007). Zwykle usuwa się 500 ml krwi (zawierającej 200-250 mg żelaza) podczas każdego epizodu, zwykle raz lub dwa razy w tygodniu. Skuteczne usuwanie żelaza wymaga długotrwałego leczenia, ponieważ ładunek żelaza do usunięcia zwykle przekracza 10 g. Harmonogram flebotomii może wymagać złagodzenia, jeśli pacjent nie może tolerować energicznego programu z powodu niedokrwistości lub innych problemów medycznych lub społecznych.

W miarę usuwania żelaza stężenie ferrytyny w surowicy zmniejsza się stopniowo, ale nasycenie transferyny w surowicy pozostaje podwyższone, aż do prawie całkowitego wyczerpania zapasów żelaza. Celem jest osiągnięcie stężenia ferrytyny poniżej 50 μg l-1, chociaż niektórzy eksperci zalecają niższy cel.

Po skutecznym usunięciu żelaza wymagana jest dożywotnia flebotomia podtrzymująca (zwykle trzy lub cztery razy w roku), aby zapobiec ponownej akumulacji obciążenia żelazem i utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy poniżej 50 μg l-1. Pacjenci z hemochromatozą i marskością wątroby lub pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia marskości wątroby powinni być monitorowani pod kątem rozwoju raka wątrobowokomórkowego (Adams i Barton, 2007).

Juvenile hemochromatosis (type 2). Młodzieńcza hemochromatoza jest rzadkim zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, w którym ciężkie przeładowanie żelazem rozwija się przed 30 rokiem życia. Opisano dwa podtypy: typ 2A jest spowodowany mutacjami w HJV (Le et al., 2004), a typ 2B jest spowodowany mutacjami w samym genie hepcydyny (Roetto et al., 2003). Tempo patologicznego odkładania się żelaza jest szybsze niż w hemochromatozie HFE, a pacjenci często już w momencie rozpoznania mają zaawansowane zaburzenia czynności narządów związane z przeładowaniem żelazem (kardiomiopatia, hipogonadyzm, upośledzona tolerancja glukozy) (Camaschella et al., 2002). Niewydolność serca jest szczególnie charakterystyczna dla hemochromatozy młodzieńczej. Wczesne wystąpienie dysfunkcji narządów nakazuje agresywne podejście do usuwania żelaza oraz badania przesiewowe u krewnych pierwszego stopnia.

TfR2-associated hereditary hemochromatosis (typ 3). Dziedziczna hemochromatoza typu 3 jest kolejnym rzadkim zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, które może również powodować znaczne odkładanie się żelaza we wczesnym okresie życia, ale generalnie nie w takim stopniu jak hemochromatoza młodzieńcza (Adams i Barton, 2007). Powstaje w wyniku mutacji w TfR2 (Roetto et al., 2002) i jest związane z obniżonym poziomem hepcydyny (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplazminemia. W autosomalnym recesywnym zaburzeniu aceruloplazminemii, niedobór aktywności ferroksydazy białka transportującego miedź ceruloplazminę powoduje akumulację żelaza w wątrobie, trzustce i mózgu, z mniejszymi ilościami nadmiaru żelaza w śledzionie, sercu, nerkach, tarczycy i siatkówce. Poziom hepcydyny w aceruloplazminemii jest obniżony (Kaneko et al., 2010). U pacjentów obserwuje się postępującą neurodegenerację siatkówki i zwojów podstawy oraz cukrzycę w średnim wieku (Skidmore i in., 2007). Tkankowe poziomy miedzi są jednak zazwyczaj prawidłowe (Miyajima, 2003).