Doubling-down on prion protein function in Alzheimer’s disease

Prion protein (PrP) misfolding is widely recognized as the causative event in transmissible prion diseases (PrDs); however, PrP has also been proposed to play a role in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Proponowane role PrP w AD obejmują stymulację odkładania amyloidu i przekazywanie sygnałów toksycznych poprzez wiązanie się z peptydem β-amyloidu (Aβ) związanym z AD. Ponadto, choroby towarzyszące PrD obejmują zmiany neuropatologiczne podobne do AD, co sugeruje, że PrD może promować tworzenie się patologii podobnej do AD.

Aby zbadać współpatologie PrD-AD, Qin i wsp. stworzyli model „podwójnej choroby”. Autorzy skrzyżowali dwie linie myszy: jedną reprezentującą genetyczną AD i jedną, która rozwija genetyczną PrD, spowodowaną mutacjami odpowiednio w genach APP/PS1 i prnp. Chociaż nie stwierdzili różnicy w skłonności zmutowanego PrP do promowania odkładania blaszek Aβ w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego, zidentyfikowali wcześniej nieopisaną funkcję PrP. Blaszki Aβ wytworzone u myszy ze zmutowanym PrP, oraz u myszy pozbawionych PrP, wykazywały większy stosunek zabarwienia wewnątrzkomórkowego do zewnątrzkomórkowego. Dalsze badania wykazały, że PrP typu dzikiego może wiązać się z wewnątrzuronalnym Aβ i dostarczać go do egzosomów w celu wydzielenia. Zaproponowano, że włączenie PrP do blaszek Aβ jest produktem ubocznym tej funkcji nośnika. Autorzy sugerują, że nowo zidentyfikowana funkcja nośnika nie wyklucza się wzajemnie z poprzednio zidentyfikowanymi funkcjami, ponieważ każda z nich zależy od zdolności PrP do wiązania Aβ.

Przy obciążeniu blaszkami miażdżycowymi nadal widocznymi w mysich modelach AD znokautowanych przez PrP, przydatność PrP jako celu terapeutycznego dla AD pozostaje do ustalenia. Jednakże, inne badania wykazały, że chociaż PrP knock-down w późnym stadium choroby ma niewielki wpływ na patologię blaszki miażdżycowej, to jednak przywraca funkcje behawioralne i synaptyczne. Zmiana wewnątrz-/ zewnątrzkomórkowej lokalizacji odkładania się Aβ poprzez zmianę jego trajektorii może być wyjaśnieniem obserwowanych korzyści z utraty PrP. Ukierunkowanie na szlaki, za pomocą których Aβ jest wydalany z komórek i zaangażowanych partnerów wiążących, może stanowić interesującą strategię badań terapeutycznych.