Dwa leki łączą siły w walce z wirusem COVID-19

dwie połówki białej kuli nie do końca tworzące całość z artystycznymi wizerunkami wirusa COVID-19 w tle
Dwa leki opracowane przed laty mają wspólny cel w walce z wirusem COVID-19. (Image: Adobe Stock/Illustration: Sebastian Stankiewicz, Boston Children’s)

Dwa leki, w tym jeden opracowany przez badacza z Boston Children’s Hospital, hamują wirusa SARS-CoV-2, który wywołuje COVID-19 w testach na ludzkich komórkach. Oba leki, vacuolin-1 i apilimod, pierwotnie opracowane lata temu, celują w duży enzym zwany kinazą PIKfyve. Przed tym badaniem niewiele było wiadomo na temat roli tego enzymu w infekcji COVID-19. Szczegóły odkrycia opublikowano w pracy w PNAS.

Kluczowe wnioski
– Badania z istniejącymi lekami vacuolin-1 i apilimod wykazują, że są one bardzo skuteczne w zapobieganiu infekcji SARS-CoV-2 w komórkach ludzkich.
– Oba leki celują w enzym kinazę PIKfyve, stanowiąc potencjalny nowy cel dla terapii COVID-19.
Tomas Kirchhausen photo
Tomas Kirchhausen

„Nasze odkrycia pokazują, że ukierunkowanie na tę kinazę poprzez małomolekularny lek przeciwwirusowy przeciwko SARS-CoV-2 może być skuteczną strategią w celu zmniejszenia progresji lub ciężkości COVID-19,” – mówi autor, dr Tomas Kirchhausen z Programu Medycyny Komórkowej i Molekularnej w Boston Children’s, który odkrył wakuolinę-1. Apilimod nie został opracowany przez Kirchhausena, lecz przez firmę o nazwie LAM Therapeutics.

Wcześniejsze badania wykazały skuteczność przeciwko Eboli

Kiedy Kirchhausen odkrył wakuolinę-1 16 lat temu, opublikował pracę opisującą jej działanie w różnych typach komórek. Kilka lat później Kirchhausen rozpoczął długą współpracę z kolegami z Harvard Medical School w ramach Center for Excellence in Translational Research (CETR) skupiającego się na małych cząsteczkach przeciwko pojawiającym się wirusom. Wykazali, że vacuolin-1 i apilimod, które mają podobną budowę chemiczną, są skutecznymi inhibitorami wirusa Ebola. W tym czasie nie opublikowali swoich wyników.

Oba leki zapobiegają infekcji SARS-CoV-2 w komórkach

Kiedy COVID-19 zaczął mocno uderzać w USA na początku marca, laboratorium Kirchhausena w Boston Children’s zamknęło się jak większość innych w kraju. Zanim na dobre zgasił światło, przypomniał sobie skuteczność wakuoliny-1 przeciwko wirusowi Ebola oraz to, że kinetyka wejścia do komórki wirusa Ebola i koronawirusów takich jak SARS-CoV-2 była podobna.

Sean Whalen, PhD photo
Sean Whelan

Kirchhausen skontaktował się z Seanem Whelanem, PhD, który był częścią zespołu CETR w HMS, ale od tego czasu przeniósł się na Uniwersytet Waszyngtoński. Wspólnie przeprowadzili badania biologii komórki z wirusem SARS-CoV-2 w laboratorium Whelana na Uniwersytecie Waszyngtońskim.

„W ciągu tygodnia wiedzieliśmy, że apilimod działa wyjątkowo dobrze w zapobieganiu infekcji SARS-CoV-2 w ludzkich komórkach w laboratorium”, mówi Kirchhausen, który po raz pierwszy/wstępnie opublikował to odkrycie na stronie BioRxiv pre-print w kwietniu 2020 roku.

Ten papier zawierał również przegląd skuteczności apilimodu przeciwko wirusom Ebola i SARS-CoV-2. „Stwierdziliśmy, że podobnie jak apilimod, Vacuolin-1 jest bardzo silnym inhibitorem infekcji wirusowej w laboratorium” – dodaje Kirchhausen.

mikroskopowe obrazy dwóch zestawów komórek. Komórki po lewej stronie w kolorze czerwonym to komórki ludzkie zakażone wirusem Ebola bez leczenia apilimodem; komórki po prawej stronie w kolorze zielonym to komórki niezakażone leczone apilimodem
Zespół Kirchhausen/Whelan odkrył, że apilimod zapobiegał zakażeniu komórek ludzkich wirusem SARS-CoV-2. (Obraz: Tomas Kirchhausen)

W nieoczekiwanym zbiegu okoliczności, niepowiązana grupa opublikowała powiązany papier. W badaniu 12 000 małych cząsteczek w fazie klinicznej lub zatwierdzonych przez FDA, naukowcy odkryli, że apilimod był jednym z najlepszych leków hamujących replikację wirusa SARS-CoV-2. Ten artykuł został opublikowany w Nature.

Wakuolina-1 i apilimod łączą siły przeciwko COVID-19

W międzyczasie równoległy rozwój apilimodu ostatecznie wylądował w AI Therapeutics po tym, jak nie wykazał żadnych korzyści w badaniach klinicznych I i II fazy w leczeniu chorób autoimmunologicznych, co było jego pierwotnym celem. Chociaż próby te nie zakończyły się sukcesem, testy kliniczne apilimodu na 700 zdrowych ochotnikach i pacjentach wykazały, że nie powodował on znaczących skutków ubocznych, nawet gdy był podawany pacjentom przez ponad rok w wysokich dawkach.

Po pojawieniu się pracy Kirchhausena na BioRxiv w kwietniu, AI Therapeutics i Kirchhausen połączyli wysiłki przeciwko COVID-19. Wykorzystując niektóre dane z pracy Kirchhausena, jak również informacje z ekranów leków innych firm, AI Therapeutics otrzymało zgodę FDA na badanie apilimodu przeciwko COVID-19, aby sprawdzić, czy zmniejsza on ciężkość choroby.

Apilimod teraz w próbie COVID-19

Pod koniec lipca AI Therapeutics ogłosiło nowe randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z apilimodem (znanym jako LAM-002 w badaniu). Badanie będzie testować bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność apilimodu w zmniejszaniu ilości wirusa u około 142 pacjentów z potwierdzonym wczesnym początkiem choroby COVID-19.

Patrząc w przyszłość, Kirchhausen ma nadzieję zidentyfikować inne leki, które będą podawane oprócz inhibitora kinazy PIKfyve. „Może przeciwzapalne lub inne leki, które celują w proteazy, które aktywują wirusa do wejścia do komórki, oprócz czegoś, co obniża wiremię, jak nasz lek,” mówi.

Sean Whelan z Washington University jest współautorem pracy. Yuan-Lin Kang i Yi-ying Chou z Boston Children’s są współautorami. Również zawarte są Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen, i Michael Diamond z Washington University; oraz Timothy K. Soh i David Cureton z Harvard Medical School.

Czytaj więcej o badaniach COVID-19 w Boston Children’s

.