Efekt AnrepAngiotensyna

WSTĘP

Scieżka renina-angiotensyna-aldosteron jest systemem hormonalnym, który reguluje ciśnienie krwi i równowagę płynów, podczas gdy efekt Anrep jest wzrostem kurczliwości serca w odpowiedzi na większe obciążenie następcze, jak to ma miejsce w Nadciśnieniu.

RAAS PATHWAY

Po obniżeniu ciśnienia krwi, stymulacji współczulnej lub obniżeniu NaCl w kanaliku dystalnym (macula densa), komórki ziarniste nerki w ścianie tętniczki dośrodkowej uwalniają reninę, enzym, który przekształca krążący, wydzielany przez wątrobę angiotensynogen w angiotensynę I; enzym konwertujący angiotensynę (ACE), produkowany przez śródbłonek i dlatego zlokalizowany głównie w płucach, dokonuje przekształcenia angiotensyny I w angiotensynę II. Aktywacja szlaku IP3-PKC wywołuje wiele efektów: zwężenie naczyń krwionośnych, wzrost aktywności transportera Na/H w kanalikach proksymalnych, niewielki wzrost uwalniania ADH i wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy. Aldosteron promuje pobór Na i wydalanie K w okrężnicy i nerkach, poprzez produkcję i migrację kanałów ENAC i ROMK w kierunku błony komórkowej po stronie luminalnej oraz pompy Na/K po stronie podstawnej. Ponieważ ten hormon steroidowy zwiększa wydzielanie K, jego uwalnianie z kory nadnerczy jest również stymulowane przez hiperkaliemię. Sód wciąga płyny do naczyń krwionośnych, przywracając prawidłowe wartości ciśnienia.

W wielu zaburzeniach dochodzi do dysregulacji RAAS:

-Pierwotny hiperaldosteronizm, charakteryzuje się nadprodukcją hormonu mineralokortykoidowegoaldosteronu przez nadnercza
-Sekretny hiperaldosteronizm odnosi się do nieprawidłowości, która pośrednio powoduje patologię poprzez przewidywalną ścieżkę fizjologiczną. Jedną z przyczyn jest guz komórek sokowirówki. Inną jest zwężenie tętnicy nerkowej, w którym zmniejszone ukrwienie aparatu zbiorczego stymuluje produkcję reniny. Inne przyczyny mogą pochodzić z kanalików: Hiporeabsorpcja sodu (obserwowana w zespołach Barttera i Gitelmana) prowadzi do hipowolemii lub hipotensji, co aktywuje układ RAAS.
-Pseudohyperaldosteronizm jest stanem medycznym, który naśladuje hiperaldosteronizm. Podobnie jak hiperaldosteronizm, wywołuje nadciśnienie związane z niską aktywnością reninową osocza oraz zasadowicę metaboliczną związaną z hipokaliemią. W przeciwieństwie do hiperaldosteronizmu, w tym przypadku stężenie aldosteronu jest prawidłowe lub niskie. Przyczyny dietetyczne obejmują przewlekłe nadmierne spożycie lukrecji, która jest bogata w kwas glicyryzynowy hamujący dehydrogenazę 11-β-hydroksisteroidową; przyczyny genetyczne obejmują zespół Liddle’a.

-Hypoaldosteronizm odnosi się do obniżonego poziomu hormonu aldosteronu. Może on być spowodowany pierwotnym niedoborem, jak w chorobie Addisona, lub wtórnym, jak w nefropatii cukrzycowej.
-Pseudohypoaldosteronizm jest stanem, który naśladuje hipoaldosteronizm. Stan ten jest jednak spowodowany brakiem odpowiedzi na aldosteron, a poziom tego hormonu jest w rzeczywistości podwyższony, z powodu braku hamowania zwrotnego. Pseudohypoaldosteronizm tipe 1 to schorzenie charakteryzujące się problemami z regulacją ilości sodu w organizmie. Wywoływany jest przez mutacje podjednostek ENAC, prowadzi do hiperkaliemii i kwasicy metabolicznej. Z drugiej strony, Pseudohypoaldosteronizm typu 2 (Zespół Gordona) dotyczy mutacji dwóch powiązanych genów (WNK1 i WNK4) powodujących dysregulację ROMK i NCC, co ostatecznie prowadzi do nadciśnienia, hiperkaliemii i kwasicy metabolicznej.

EFEKT ANREP

Zostało wykazane, że angiotensyna II i być może aldosteron są zaangażowane we wzrost kurczliwości mięśnia sercowego po większym obciążeniu wstępnym lub po obciążeniu.

Efekt Anrep: 100 lat później, 2013

Serce jest pod ciągłym wpływem nerwowym, hormonalnym i elektrofizjologicznym. Pomimo tego, mięsień sercowy posiada wewnętrzne mechanizmy adaptacji rzutu serca do zmian warunków hemodynamicznych. Wzrost objętości końcoworozkurczowej lewej komory (EDV), spowodowany zwiększeniem oporu aortalnego lub powrotu żylnego, natychmiast prowadzi do silniejszego skurczu. Jest to dobrze znany mechanizm Franka-Starlinga, który umożliwia sercu zwiększenie mocy wyjściowej po zwiększeniu obciążenia wstępnego lub utrzymanie jej pomimo większego obciążenia następczego.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in the slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

Jednakże po tym początkowym wzroście kurczliwości i w ciągu 10 do 15 minut po nagłym rozciągnięciu, wydajność mięśnia sercowego nadal wzrasta. W 1912 r. Gleb Von Anrep wykazał, że po zaciśnięciu aorty wstępującej u psa jej objętość końcoworozkurczowa początkowo wzrosła, utrzymując wyrzut skurczowy zgodnie z prawem Franka-Starlinga, a następnie zmniejszyła się, chociaż ten spadek nie miał wpływu na rzut serca. Anrep przypuszczał, że było to spowodowane dodatnim efektem inotropowym. W 1960 roku Sarnoff użył terminu „homeometryczna autoregulacja”, aby określić, w izolowanych sercach, postępujący spadek ciśnienia końcoworozkurczowego lewej komory (EDP), który występuje po jego początkowym wzroście wywołanym wzrostem obciążenia następczego. Dalsze badania rzuciły nowe światło na szlaki molekularne zaangażowane w ten mechanizm. Większe obciążenie następcze wyzwala uwalnianie angiotensyny II z kardiomiocytów poprzez receptory rozciągania, takie jak integryny. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT I, następnie uwalniana jest endotelina-1, która wiąże się z własnym receptorem, ETa.

Pubmed, 'The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mechanisms underlying the increase in force and Ca++ transient that follow stretch of cardiac muscle,1999

Ta autokrynna stymulacja wydaje się zwiększać produkcję hormonów mineralokortykoidowych przez miocyty (chociaż ten punkt jest obecnie przedmiotem dyskusji, ponieważ komórki mięśnia sercowego mają bardzo ubogi zestaw enzymów produkujących steroidy), co działa poprzez receptor mineralokortykoidowy; zaproponowano, że transaktywacja EGFR jest również zaangażowana.

Efekt Anrep wymaga transaktywacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu,2010

Ta ścieżka zwiększa aktywność oksydazy NADPH i produkcję anionu ponadtlenkowego, prowadząc do otwarcia mitochondrialnych kanałów K, konsekwentnej depolaryzacji i dalszej produkcji ROS. Wrażliwe na redoks kinazy ERK1/2 i p90 następnie fosforylują NHE1, co zwiększa ilość Na w komórkach, a tym samym aktywność NCX, wprowadzając więcej Ca do kardiomiocytów. Dlatego ta ścieżka wyjaśnia pozytywny efekt inotropowy po zwiększeniu obciążenia następczego, chociaż sugerowane są również inne mechanizmy.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

KONKLUZJE

Istnieją wystarczające dowody sugerujące, że efekt Anrep zachodzi po serii zdarzeń, z uwolnieniem Ang II zapoczątkowującym tę molekularną kaskadę, a kończącym się wzrostem przejściowego Ca poprzez aktywację NCX. Co ciekawe, 50 lat po tym, jak Anrep opisał swój fenomen, Sarnoff ukuł słowo „autorregulación”, termin oznaczający, że mechanizm ten znajduje się w samym mięśniu sercowym. Sto lat później, jest to dość oczywiste w świetle nowych kardiologicznych mechanizmów autokrynnych/parakrynnych opisanych w niniejszym artykule.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese

.