Effects of bromadiolone poisoning on the central nervous system

Introduction

Bromadiolon, szeroko dostępna superwarfaryna, jest długo działającym dikumarynowym rodentycydem drugiej generacji. W połowie lat 70. superwarfarin był najczęściej stosowanym na świecie rodentycydem. Niestety, wraz z coraz częstszym stosowaniem tego związku wzrosła liczba przypadków zatruć. Zatrucia superwarfaryną stanowią ogólnoświatowy problem zdrowotny, o czym donoszono w Turcji, Chorwacji, na Tajwanie, w Chinach, Australii, Argentynie i Ameryce.1-7 W ostatnich latach w Chinach sporadycznie zgłaszano przypadki zatruć rodentycydami, których objawy obejmowały krwotok z błon śluzowych skóry, krwotok z przewodu pokarmowego i krwotok z nosa. Jednak uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) było rzadko zgłaszane. Przedstawiamy doniesienie o przypadku zatrucia bromadiolonem leczonym w naszym szpitalu.

Przypadek

41-letni mężczyzna, kierowca, był hospitalizowany 28 maja 2016 roku z powodu zawrotów głowy, niestabilnego chodu i nieprawidłowego zachowania. Dwa dni przed przyjęciem do szpitala u pacjenta wystąpiły zawroty głowy, rotacja gałek ocznych ze ślepotą, niepewny chód, brak bólu głowy, nudności oraz przypadek wymiotów. Jednak pacjent zlekceważył te objawy i początkowo nie szukał pomocy medycznej.

Jeden dzień przed przyjęciem do naszego szpitala jego objawy pogorszyły się i wystąpiła manifestacja alalii. Pacjent został skierowany do miejscowego szpitala, a w drodze do szpitala wykazał irracjonalny lęk przed płynną jazdą, chociaż w badaniu tomografii komputerowej mózgu (CT) nie zaobserwowano żadnych widocznych nieprawidłowości. Pacjent był leczony (lek i dawka nieznane), a w międzyczasie sporadycznie mógł porozumiewać się z innymi za pomocą prostych słów.

Dziesięć godzin przed przyjęciem do naszego szpitala pacjent wykazywał nagłą dysforię. Po dożylnym podaniu diazepamu objawy dysforii uległy złagodzeniu. W celu dalszego leczenia pacjent został skierowany do naszego szpitala (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Chiny) i przyjęty na oddział ratunkowy z powodu zaburzeń psychicznych i behawioralnych. Po ponownym badaniu TK mózgu nie zaobserwowano żadnych widocznych nieprawidłowości.

W ostatnim tygodniu przed przyjęciem do naszego szpitala pacjent raz doświadczył zawrotów głowy. Wyniki badania fizykalnego wykazały objawy dezorientacji, dysforii i alalii. W szczegółowym badaniu fizykalnym zaobserwowano dikorię, wrażliwość na światło, spłycenie prawej bruzdy nosowo-wargowej, ruchomość ciała, obustronny objaw Babińskiego (-), dyskomfort podczas oceny skoordynowanych ruchów i miękką szyję.

Po przyjęciu pacjent nadal prezentował dysforię, był niekomunikatywny w stosunku do rodziny, nie potrafił pisać, miał dysdipsję i ślinił się. Jednak objawy poznawcze były nadal obecne, biorąc pod uwagę, że był w stanie zrozumieć swoją rodzinę.

W obrazowaniu rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu (ryc. 1) stwierdzono: obustronną tylną kończynę torebki wewnętrznej, splenium corporis callosum i obustronne centrum semiovale, które tworzyły symetryczne rozmieszczenie plam; nieprawidłowe sygnały długich T1 i T2, wysoki sygnał powrotu inwersji wzmocnionej płynem (FLAIR) i obrazowanie dyfuzyjne (DWI).

Rysunek 1 Wyniki MRI mózgu: obustronna tylna część torebki wewnętrznej, splenium corporis callosum i obustronne centrum semiovale, które utworzyły symetryczny rozkład plam. Uwaga: Zwrócono również uwagę na nieprawidłowe sygnały długiego T1 (A-C) i T2 (D-F) oraz wysoki sygnał FLAIR (G-I) i DWI (J-L). Skróty: DWI, diffusion-weighted imaging; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, magnetic resonance imaging.

Wyniki badań wstępnych (28 maja 2016 r.) były następujące: czas protrombinowy (PT), 100,0 s; czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), 60,50 s; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), 8,62. Czynność wątroby, czynność nerek, rutyna krwi i elektrolity były prawidłowe.

Rozważając możliwość zatrucia mózgu, szpital wykonał test wykrywania trucizny, a wyniki wskazały na obecność bromadiolonu (239 ng/mL).

Zważając na nieprawidłowy mechanizm krzepnięcia krwi, u pacjenta rozpoznano zatrucie mózgu (zatrucie bromadiolonem) i leczono witaminą K1 oraz osoczem krwi.

Wyniki ponownego badania (1 czerwca 2016 r.) wykazały: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; złagodzenie dezorientacji i dysforii.

Pacjentka przedstawiła pisemną świadomą zgodę na publikację tych szczegółów przypadku i wszelkich towarzyszących mu zdjęć.

Dyskusja

Bromadiolon jest silnym i długo działającym rodentycydem. Związek ten nazywany jest superwarfaryną ze względu na jego wysoką siłę działania i długo działającą antykoagulację, która zależy od witaminy K w organizmie. Doniesienia wskazują, że superwarfaryna jest 100 razy bardziej skuteczna niż warfaryna.8 Ze względu na długi okres półtrwania, wątroba detoksykuje ją powoli z powodu lipofilnej właściwości warfaryny.9,10 Maksymalny okres półtrwania bromadiolonu wynosi 56 dni (średnio 20-30 dni).7,11 Ze względu na wysoką rozpuszczalność w lipidach, bromadiolon może łatwo dyfundować przez barierę krew-mózg i w związku z tym powodować toksyczność dla OUN. Modele bariery krew-mózg mogłyby być pomocne w badaniu jego przypuszczalnej penetracji do mózgu.

Substancja chemiczna zmniejsza stężenie czynników krzepnięcia krwi (II, VII, IX, X) białek zależnych od witaminy K poprzez hamowanie reduktazy epoksydowej witaminy K, która odgrywa rolę w antykoagulacji. Objawami klinicznymi są krwotoki tkankowe i narządowe, takie jak: krwotok z błon śluzowych skóry, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z naczyń krwionośnych. Badania laboratoryjne wykazują wydłużenie PT i APTT oraz wzrost INR w przypadku zatrucia bromadiolonem. Białka zależne od witaminy K funkcjonują nie tylko w układzie krzepnięcia, ale także w OUN, gdzie biorą udział w utrzymaniu prawidłowej czynności komórek mózgowych i homeostazy.12,13 Karboksylaza glutaminowa odgrywa ważną rolę w neuronach i komórkach neurogleju. W OUN brak witaminy K może zmniejszać aktywność karboksylazy glutaminowej i karboksylaz białkowych w mózgu, co prowadzi do zmniejszonej syntezy sulfatydu, który jest ważną nieodłączną strukturą osłonki rdzenia. Udowodniono, że warfaryna zmniejsza stężenie siarczanu cerebrozydu u gryzoni (>40%); efekt ten może być odwrócony przez leczenie witaminą K.14 Badania te wskazują, że nadwarfaryna może powodować zmiany w OUN.

Nasz przypadek jest rzadki w warunkach klinicznych. Pacjentka nie prezentowała objawów krwotocznych w tkankach i narządach takich jak przewód pokarmowy, układ moczowy czy błona śluzowa skóry. Objawy występujące u pacjenta obejmowały zawroty głowy, alalię, dysdipsję, niemożność pisania, chwiejny chód, poczucie lęku, dysforię i objawy ze strony układu nerwowego. W badaniu MRI mózgowia stwierdzono: sygnały o długim czasie T1 i T2 oraz wysoki sygnał FLAIR i DWI w obustronnych oponach mózgowych, spojówce ramiennej, okolicy zwojów podstawy, śledzionie ciała modzelowatego i okolicy korony promienistej, ujawniając liczne zmiany białkowe. Wskaźnik koagulacyjny wskazywał na wydłużenie PT i APTT oraz wzrost INR. We krwi wykryto bromadiolon. Tak więc wyżej wymienione objawy mogą być przyczyną zmian w układzie nerwowym. Witamina K1 jest skutecznym antidotum w zatruciu bromadiolonem. Po leczeniu witaminą K1 i przetoczeniu osocza w celu uzupełnienia czynników krzepnięcia uzyskano dobre wyniki wskaźników PT, APTT i INR. Pacjentka wymagała długotrwałego leczenia witaminą K1 ze względu na długi okres półtrwania bromadiolonu.

Wnioski

Zatrucie bromadiolonem powinno być diagnozowane i leczone tak wcześnie, jak to możliwe. Błędne rozpoznania mogą łatwo powstać, ponieważ niektórzy pacjenci nie mogą zidentyfikować historii kontaktu z bromadiolonem lub objawy kliniczne są nietypowe. W przypadku pacjentów z nietypowymi objawami klinicznymi, w tym brakiem krwotoku i nieprawidłowymi wskaźnikami krzepnięcia, należy rozważyć możliwość zatrucia bromadiolonem. Dlatego zatrucia chemiczne powinny być wykrywane jak najwcześniej, z wczesną diagnostyką i leczeniem.

Wniosek

Objawy kliniczne, badania laboratoryjne i MRI mózgu ujawniły, że zatrucie bromadiolonem może powodować zmiany w OUN. Skutecznym leczeniem jest podawanie witaminy K1 i przetaczanie osocza. Choroba ta powinna być wykryta jak najwcześniej, z wczesną diagnostyką i leczeniem.

Podziękowania

Nasze podziękowania dla pacjenta, który jest wymieniony w tym opisie przypadku i jego rodziny. Praca ta była silnie wspierana przez Neurology Department of Binzhou Medical University, Benzhou, China.

Ujawnienie

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.

		Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Prolonged coagulopathy related to coumarin rodenticide in a young patient: superwarfarin poisoning. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11.
		Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. Intracerebellar hemorrhage caused by superwarfarin poisoning. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072.
		Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505.
		Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin rodent poisonons and hemorrhagic disease. Epidemiology. 2012;23(6):932-934.
		Gunja N, Coggins A, Bidny S. Management of intentional superwarfarin poisoning with long-term vitamin K and brodifacoum levels. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390.
		Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfarin poisoning: a significant public health problem. J Community Health. 1994;19(1):55-65.
		Olmos V, Lopez CM. Brodifacoum poisoning with toxicokinetic data. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489.
		Garrett SB, Perceus ZM. Brodifacoum inhalation and its clinical manifestations in a 21-year-old Caucasian man. Lab Med. 2016;47(1):63-66.
		Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Superwarfarin poisoning and its management. BMJ Case Rep. 2014;2014.
		Redfern R, Gill JE, Hadler MR. The evaluation of WBA 8119 as a rodenticide for use against warfarin-resistant and non-resistant rats and mice. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426.
		Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarin poisoning. Lancet. 2005;365(9459):628.
		Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122.
		Ferland G. Vitamin K and the nervous system: an overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212.
		Sundaram KS, Lev M. Warfarin administration reduces synthesis of sulfatides and other sphingolipids in mouse brain. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479.

.