Frontiers in Molecular Neuroscience

Background

W ssakach, połączone ze sobą regiony mózgu, w tym przyśrodkowe płaty skroniowe, kora czołowa i kora zakrętu obręczy oraz diencephalon, wspierają powstawanie nowych wspomnień (Aggleton, 2014). Ważną cechą tych rozbudowanych sieci neuronalnych jest anatomiczna zbieżność połączeń kory i przyśrodkowych płatów skroniowych w obrębie jąder przednich (ATN) i jąder bocznych grzbietowych (LD) wzgórza. Dowody behawioralne i fizjologiczne wskazują również, że te struktury wzgórza są ważnymi węzłami w obwodach pamięci. Jednak to, w jaki sposób ATN i LD wpływają na ten obwód, nie jest jeszcze dobrze poznane.

U ludzi uszkodzenie ATN w wyniku udaru, nadużywania alkoholu lub zaburzeń neurodegeneracyjnych wiąże się z upośledzoną zdolnością do tworzenia nowych wspomnień (Harding i in., 2000; Van der Werf i in., 2000, 2003; Carlesimo i in., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton i in., 2016; Perry i in., 2018). Modele zwierzęce z uszkodzeniem ATN są również upośledzone w tworzeniu nowych wspomnień. Na przykład, zlokalizowane uszkodzenia ATN u naczelnych upośledzały nowe uczenie się w zadaniu pamięci epizodycznej (Parker i Gaffan, 1997). Podobnie, zmiany ekscytotoksyczne w ATN u gryzoni konsekwentnie prowadzą do poważnych deficytów pamięci przestrzennej w zadaniach obejmujących nawigację allocentryczną (Aggleton i Brown, 1999; Mitchell i Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton i Nelson, 2015; Dalrymple-Alford i in., 2015; Perry i in., 2018; Wolff i Vann, 2019). Deficyty po uszkodzeniu ATN nie są jednak ograniczone do nawigacji przestrzennej. Na przykład, gryzonie są również upośledzone w dokonywaniu dyskryminacji dwuwarunkowej, przetwarzaniu pamięci kontekstowej, tworzeniu stałych skojarzeń parami pomiędzy obiektem i lokalizacją oraz odtwarzaniu dokładnej pamięci porządku czasowego dla listy wcześniej prezentowanych zapachów (Sziklas i Petrides, 1999; Gibb i in., 2006; Wolff i in., 2006; Law i Smith, 2012; Dumont i in., 2014). Udział LD w pamięci przestrzennej został jak dotąd jednoznacznie zbadany tylko w dwóch badaniach. W jednym z nich inaktywacja LD skutkowała zwiększoną liczbą błędów pamięci referencyjnej w labiryncie radialnym, a w drugim badaniu ekscytotoksyczne uszkodzenia LD upośledzały akwizycję i retencję stałej lokalizacji platformy w labiryncie wodnym (Mizumori i in., 1994; van Groen i in., 2002). Dodatkowe dowody przyczynowe z badań na szczurach, które albo połączyły lub rozszerzyły zmiany w LD z tymi w ATN, wspierają jego rolę w pamięci przestrzennej (Warburton i in., 1997; Wilton i in., 2001).

ATN i LD siedzą w punkcie zbieżnym w złożonej tablicy korowych i podkorowych połączeń (rysunek 1; Aggleton i in., 2010; Jankowski i in., 2013; Dalrymple-Alford i in., 2015). Obejmują one szeroko rozpowszechnione, często wzajemne, połączenia z korą czołową, korą zakrętu obręczy, zwłaszcza korą retrosplenialną (RSC), oraz formacją hipokampa (Shibata, 1998, 2000; van Groen i in., 2002; Shibata i Naito, 2005). Jedną z głównych różnic między ATN i LD są podstawowe aferenty podkorowe, które otrzymują. ATN otrzymuje swoje pierwotne aferenty wstępujące z ciał mammillarnych (MB), które są również silnie zaangażowane w przetwarzanie mnemotechniczne (Vann, 2010). Wejścia do MB pochodzą z układu przedsionkowego i biegną przez śródmózgowe jądra tegmentalne Guddena (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). LD otrzymuje swoje pierwotne aferenty wstępujące ze struktur wzrokowych, w tym z pretectum, superior colliculus i ventral lateral geniculate nucleus (Thompson i Robertson, 1987).

Jądra ATN można podzielić na trzy subnuklea: anterodorsalne (AD), anteroventralne (AV) i anteromedialne (AM: rysunek 1). Różnice w ich łączności zostały powiązane z określonymi funkcjonalnymi rozróżnieniami między nimi (Aggleton i in., 2010). Doskonały opis połączeń anatomicznych ATN u różnych gatunków znajduje się w pracy Bubb i in. (2017). W przeciwieństwie do tego, anatomiczne i funkcjonalne rozróżnienia LD nie są tak dobrze zdefiniowane, ale istnieją pewne dowody na podział dorsolateralny-ventromedialny (Thompson i Robertson, 1987). Znana neuroanatomiczna łączność wskazuje, że LD dostarcza kluczowych wizualnych wejść do rozszerzonego systemu hipokampa i kory entorhinalnej.

Grzbietowy aspekt LD i AD są proponowane jako część bocznego obwodu kierunku głowy wraz z postsubiculum, bocznym MB i RSC (Taube, 2007). Obwód ten charakteryzuje się komórkami, które preferencyjnie odpalają się, gdy głowa zwierzęcia jest zorientowana w określonym kierunku, działając trochę jak kompas. Ostatnie dowody wskazują, że komórki kierunku głowy zarówno w LD, jak i AD kodują oddzielnie kierunki ruchu i zmierzania szczura (Enkhjargal i in., 2014). Komórki kierunku głowy w LD różnią się od tych w AD tym, że są w dużym stopniu zależne od wskazówek wzrokowych, podczas gdy komórki kierunku głowy w AD mogą tworzyć wysoce kierunkowe wypalanie po początkowej ekspozycji na środowisko i mogą być utrzymywane przy braku wskazówek wzrokowych (Mizumori i Williams, 1993; Goodridge i in., 1998). Różnice te są prawdopodobnie generowane przez różnice w ich odpowiednich wejściach (Rysunek 1). Funkcjonalne implikacje tych różnic nie są jeszcze jasne, chociaż oba typy informacji są wyraźnie niezbędne do efektywnej nawigacji.

W przeciwieństwie do LD i AD, proponuje się, aby AV i AM tworzyły część obwodu theta z przyśrodkową MB, korą przedczołową (PFC), RSC i formacją hipokampa (Vann i Aggleton, 2004; Jankowski i in., 2013). Uważa się, że rytmy theta (3-8 Hz u ludzi, ale 4-12 Hz u gryzoni) w tym obwodzie synchronizują odległe populacje neuronów i zapewniają ramy dla komunikacji międzystrukturalnej niezbędnej dla złożonych funkcji poznawczych, takich jak przetwarzanie pamięci (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk i Mackay, 2003; Rutishauser i in., 2010; Colgin, 2011). AV i AM zawierają również niektóre komórki kierunku głowy, a AM niektóre komórki siatkowate, co sugeruje, że mogą one być ważnymi punktami zbieżnymi pomiędzy wieloma strumieniami informacji, które są filtrowane i przekazywane do kory mózgowej (Aggleton i in., 2010; Tsanov i in., 2011a,b,c; Jankowski i in., 2015).

Ważne różnice pomiędzy LD, AV, AD i AM obserwuje się również we wzorze połączeń korowych, które otrzymują (Rycina 1). Dotyczy to zwłaszcza AM, która jest połączona z wieloma obszarami PFC, w tym z przyśrodkową PFC i przednią korą zakrętu obręczy (anterior cingulate cortex – ACg; Hoover i Vertes, 2007; Xiao i in., 2009; Jankowski i in., 2013). Dalsze różnice występują w ich odpowiednich powiązaniach z RSC. AD i AV są w przeważającej mierze połączone z ziarnistą RSC, która jest głównie zaangażowana w przetwarzanie nawigacyjne, podczas gdy AM jest w przeważającej mierze połączona z dysgranularną RSC, która jest głównie zaangażowana w przetwarzanie wzrokowe (van Groen i Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen i in., 1999; Shibata, 1998). LD ma wzajemne połączenia zarówno z ziarnistym, jak i dysgranularnym RSC (Sripanidkulchai i Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Co więcej, aferenty RSC do AD, AV i AM pochodzą z warstwy VI, co sugeruje, że RSC moduluje sposób, w jaki ATN komunikuje się z innymi strukturami, podczas gdy LD otrzymuje zarówno wejścia z warstwy V (driver), jak i VI (modulator). LD ma również wzajemne projekcje z obszarem Brodmanna 18b kory wzrokowej, podczas gdy AM tylko do kory wzrokowej (Thompson i Robertson, 1987; van Groen i Wyss, 1992; Shibata i Naito, 2005). Wreszcie, tylko LD i AV dzielą wzajemne połączenia z wtórną korą ruchową, ale wszystkie cztery jądra wzgórza rzutują do kory entorhinalnej (Shibata i Naito, 2005).

Podsumowanie ustalonych zasad

Wzgórze siedzi na ważnym interfejsie między korą i jej licznymi wejściami. Każda część kory mózgowej otrzymuje wejście wzgórzowe i z nielicznymi wyjątkami, tj. wejście węchowe, wzgórze jest jedynym dostawcą informacji sensorycznych i podkorowych do kory mózgowej (Sherman, 2017). Wczesne badania trans-wzgórzowych przekaźników sensorycznych sugerowały prawie jeden do jednego replikację pierwotnego wstępującego sygnału aferentnego we wzgórzu. Odkrycia te doprowadziły do utrwalonego obecnie poglądu, że wzgórze jest pasywnym przekaźnikiem informacji do kory mózgowej (Sherman, 2017). W tym ujęciu wszelkie istotne poznawczo przekształcenia wstępujących informacji sensorycznych lub podkorowych zachodziłyby dopiero po przejściu przez wzgórze i dotarciu do miejsc przetwarzania wyższego rzędu w korze (Halassa, 2018). W swoim przełomowym artykule Sherman i Guillery (1996) zakwestionowali ten uproszczony pogląd na funkcję wzgórza, sugerując zamiast tego, że wzgórze zawiera co najmniej dwa rodzaje jąder; jądra „pierwszego” rzędu informacji sensorycznych lub podkorowych, jak wcześniej proponowano, a także jądra „wyższego” rzędu, które wpływają na aktywność korową poprzez wspieranie „transferu” informacji z jednego obszaru kory do drugiego. Powołując się na obszerne dowody anatomiczne i fizjologiczne dotyczące drogi wzrokowej utworzonej przez boczne jądro genitalne, Sherman i Guillery (1996) wykazali, że nawet w jądrach pierwszego rzędu rola wzgórza jest bardzo dynamiczna, ze zdolnością do modulowania informacji, które przekazuje ono do kory.

Jądra pierwszego rzędu

Jądra wzgórza „pierwszego” rzędu to te, które otrzymują pierwotne wstępujące aferenty lub wejścia „kierowcy” z peryferyjnych regionów sensorycznych lub podkorowych (Sherman i Guillery, 1996). Jednym z przykładów jest wejście siatkówki do bocznego jądra genitalnego wzgórza, które jest „przekazywane” do kory wzrokowej. Jądra pierwszego rzędu otrzymują również wyraźne, drobne aferenty „modulacyjne” z warstwy VI kory (Sherman i Guillery, 1996; Sherman, 2016). Modulacja ta jest ogólnie związana z hamującą ścieżką GABA przechodzącą przez jądro siatkowate wzgórza (TRN). Wejścia modulujące stanowią część wzajemnego obwodu, co oznacza, że aferenty korowe warstwy VI rzutują do tego samego obszaru wzgórza, który unerwia neurony korowe warstwy VI (Sherman, 2016). Wejścia „kierowcy” zapewniają główne funkcjonalne wejście do komórek przekaźnikowych wzgórza, a wejścia „modulatora” korowo-wzgórzowo-siatkówkowego zapewniają środki do „bramkowania” lub kontrolowania przepływu informacji do kory (Sherman, 2016).

Jądra wyższego rzędu

W przeciwieństwie do jąder „pierwszego” rzędu, jądra „wyższego” rzędu otrzymują niewiele lub wcale porównywalnych wstępujących aferentów czuciowych lub podkorowych, ale zamiast tego otrzymują dwa rodzaje aferentów z kory (Sherman i Guillery, 1996). Jeden z nich jest podobny do modulującego wejścia korowo-wzgórzowo-siatkówkowego z warstwy VI, otrzymywanego przez jądra pierwszego rzędu. Drugi składa się z gruboziarnistych aferentów z komórek piramidowych zlokalizowanych w warstwie V (Sherman, 2016). Jądra wyższego rzędu stanowią zatem część drogi korowo-podwzgórzowo-korowej typu feed-forward, która „przekazuje” informacje z jednej części kory mózgowej do drugiej. Co ciekawe, ostatnie dowody wykazały, że optogenetyczna aktywacja jądra przyśrodkowego wzgórza (MD), jądra wyższego rzędu dla PFC, nie wydaje się zmieniać specyficzności reprezentacji korowych, ale raczej zwiększa lokalną efektywną łączność w obrębie PFC (Schmitt i in., 2017).

Zważywszy na znaczenie ATN i LD w formowaniu pamięci, warto zastanowić się, jak mogą one pasować do modelu Shermana i Guillery’ego (1996). Takie rozważania prowadzą do szeregu testowalnych hipotez dotyczących funkcjonalnego udziału ATN i LD w szerszym, rozszerzonym obwodzie pamięci hipokampa i być może mogłyby pogłębić nasze zrozumienie, dlaczego tak głębokie deficyty pamięci pojawiają się, gdy są one uszkodzone. Kolejna sekcja analizuje stan naszej obecnej wiedzy w odniesieniu do funkcjonalnych interakcji pomiędzy ATN, LD i ich wzajemnie połączonymi miejscami korowymi.

Current State of the Art

Znane różnice neuroanatomiczne wskazują, że zamiast rozważać ATN lub LD jako całą strukturę, powinniśmy raczej rozważyć ich subnuklea jako oddzielne jednostki. Poprzednia praca wykazała, że fizjologiczne atrybuty wejść napędowych do AD z bocznego MB i modulujących aferentów z kory mózgowej wskazują na to, że jest to przekaźnik pierwszego rzędu (Petrof i Sherman, 2009). Ponadto, nowe dowody molekularne wzmocniły funkcjonalną heterogenność subnuklei ATN. Phillips i wsp. (2018) opracowali kompleksowy atlas transkryptomiczny wzgórza myszy. Większość jąder wzgórza należy do jednego z trzech głównych skupisk, które wydają się leżeć na jednym kontinuum odnoszącym się do osi środkowo-grzbietowej wzgórza, przy czym dowolny region korowy otrzymuje wejście z każdego z tych skupisk. Co ciekawe, podjądrza ATN nie skupiały się razem, raczej AV wraz z LD należały do „głównego” skupiska. Jądra w tym skupisku były wzbogacone w geny kodujące neurotransmitery, kanały jonowe i cząsteczki sygnalizacyjne, z których wszystkie przyczyniają się do szybszej kinetyki kanałów i węższych potencjałów czynnościowych. Dla kontrastu, AM, wraz z regionami takimi jak MD, zalicza się do klastra „wtórnego”, który jest silnie wzbogacony w geny neuromodulacyjne. Istnieją silne dowody na to, że przynajmniej jedno subnukleus MD, parvocellular MD u naczelnych, jest przekaźnikiem wyższego rzędu dla grzbietowo-bocznej PFC, ponieważ otrzymuje wejścia zarówno od neuronów warstwy V, jak i VI i wydaje się modulować łączność międzykorową (Schwartz i in., 1991; Rovó i in., 2012; Mitchell, 2015; Collins i in., 2018). AM wydaje się również otrzymywać wejścia z warstwy V i VI kory, przynajmniej u naczelnych, co podnosi możliwość, że może działać jako przekaźnik wyższego rzędu (Xiao i in., 2009), chociaż u szczurów został skategoryzowany jako przekaźnik pierwszego rzędu (Varela, 2014). Co ciekawe, mysie AD nie wydawało się zgodne z żadnym z trzech klastrów zdefiniowanych przez Phillipsa i wsp. (2018).

Poza tymi różnicami molekularnymi, istnieje coraz więcej dowodów na to, że ATN jest czymś więcej niż pasywnym przekaźnikiem informacji z podwzgórza i pnia mózgu do kory. Ostatnie prace pokazały, jak selektywne manipulacje w ATN mają głęboki wpływ na wiele struktur w korze limbicznej, prawdopodobnie przyczyniając się do deficytów poznawczych obserwowanych u ssaków z uszkodzeniem ATN. Na przykład, czasowa inaktywacja ATN szczurów zmieniła siatkowate wzorce wypalania neuronów kory śródwęchowej (MEC), podczas gdy uszkodzenia ATN zmniejszyły liczbę neuronów siatkowatych w MEC (Winter i in., 2015). Dowody te wspierają hipotezę, że wejścia komórek kierunku głowy z ATN są zaangażowane w tworzenie wzorów komórek siatki w MEC (Winter i in., 2015). Co więcej, znaczniki wirusowe wykazały drogę przekazywania informacji o kierunku głowy z ATN na MEC przez presubiculum (Huang i in., 2017), przy czym hamująca mikrokrążliwość w obrębie presubiculum prawdopodobnie podtrzymuje sygnał o kierunku głowy (Simonnet i in., 2017; Simonnet i Fricker, 2018). Ponadto, zmiany w ATN u szczurów powodują również zmiany mikrostrukturalne w hipokampie i RSC (Harland i in., 2014). Wraz z poważnymi upośledzeniami pamięci przestrzennej, Harland i wsp. (2014) zaobserwowali znaczne redukcje gęstości spine’ów dendrytycznych, które są związane z plastycznością synaptyczną w hipokampie CA1 i korze ziarnistej b RSC. Wreszcie, stymulacja wysokiej częstotliwości (~130 Hz) ATN gryzoni zwiększyła neurogenezę w zakręcie zębatym i wspomagała wykonywanie zadań pamięciowych (Toda i in., 2008; Encinas i in., 2011; Hamani i in., 2011).

Podobnie, stymulacja ATN u większych ssaków modulowała potencjał pola hipokampa w sposób zależny od częstotliwości i zwiększała odpowiedź BOLD w hipokampie i PFC (Stypulkowski i in., 2014; Gibson i in., 2016); i wreszcie u ludzi, zapisy z wielu elektrod głębokościowych u pacjentów z padaczką wykazały, że stymulacja ATN o wysokiej częstotliwości (~130 Hz) była zdolna do odłączenia dużych sieci neuronalnych, które obejmowały hipokamp, korę wyspową, korę parahippocampalną i grzbietowo-boczną PFC (Yu i in., 2018).

Przyszłe kierunki

Nasze rozumienie interakcji korowo-podwzgórzowo-korowych i ich celu jest nadal ograniczone, zwłaszcza w odniesieniu do przekaźników wyższego rzędu. Jednakże, w oparciu o obecne ustalenia, wydaje się, że istnieją pewne dowody na to, że AM (rysunek 2) może działać jako przekaźnik wyższego rzędu do kory u naczelnych, podczas gdy AD jest przekaźnikiem pierwszego rzędu. Jednak to, w jaki sposób AV i subnuklea LD wpływają na korę, wciąż nie zostało w pełni zbadane. Wpływy spoza obwodu limbicznego również wymagają zbadania. Na przykład, wejścia ze striatum grzbietowego i przyśrodkowej kory przedśrodkowej prawdopodobnie modulują theta w obrębie ATN, LD, formacji hipokampa i MEC dla formacji komórek siatki (Mehlman i in., 2019a,b). Kluczowe dla naszego zrozumienia jest również to, czy relacje wszelkich projekcji korowo-talamo-korowych obejmujących ATN i LD są konserwowane przez gatunki. Do tej pory interakcje korowo-podwzgórzowo-korowe koncentrowały się w dużej mierze na modelach gryzoni (Sherman, 2016; Schmitt i in., 2017). Myszy i szczury stanowią świetny punkt wyjścia do udowodnienia zasad, ale brakuje im rozwoju korowego i wzgórzowego obecnego u gatunków wyższego rzędu, takich jak naczelne i ludzie (Halassa, 2018). Jest więc prawdopodobne, że istnieją różnice w fundamentalnych aspektach obwodów wzgórzowo-korowych w różnych gatunkach, które wciąż czekają na odkrycie.

To, co wciąż pozostaje niezrozumiałe w neuronauce, a ze szczególnym znaczeniem dla tego artykułu przeglądowego, to jak ATN i LD zarządzają różnymi strumieniami informacji dośrodkowych, które otrzymują; wyraźnie projekcje warstwy VI z RSC są ważne (Mitchell i in., 2018). Ponadto krytyczne jest scharakteryzowanie natury sygnałów eferentnych, które przekazują do kory mózgowej. Bardzo interesujące będą eksperymenty na zwierzętach i ludziach, które rejestrują aktywność neuronalną z podjądrzy ATN i LD oraz ich korowych celów podczas odpowiednich zadań behawioralnych. Zmiana funkcjonowania wzgórza, striatum lub kory, przy użyciu środków farmakologicznych lub optogenetyki, a także ukierunkowanie na określone warstwy komórek lub typy komórek przy użyciu transgenicznych lub wirusowych wektorów będzie również istotne dla rozbiórki specyficznych funkcji uczenia się i pamięci oraz funkcji nawigacyjnych tych obwodów wzgórzowo-korowych.

Wreszcie, techniki obrazowania są nadal ograniczone przez brak rozdzielczości i nadal walczą o zdefiniowanie poszczególnych jąder wzgórza (Aggleton i in., 2016). Jednak przy użyciu skanera obrazowania magnetycznego 7T i zaawansowanych technik przetwarzania obrazu, niektóre z mikrostrukturalnych składników MD mogły zostać wyjaśnione u ludzi (Pergola i in., 2018). W związku z tym podobne strategie mogą być stosowane w badaniach neuronauki poznawczej i behawioralnej badających ATN i LD, z zastrzeżeniem, że przynajmniej w przypadku ATN jest to znacznie mniejsza struktura wzgórza. Wzrasta również liczba prac badających interakcje ATN-korowe podczas operacji wszczepiania elektrod w opornej na leczenie padaczce u ludzi. Mamy nadzieję, że takie możliwości będą bardziej wykorzystywane w przyszłości, zwłaszcza w połączeniu ze szczegółowymi zadaniami poznawczymi i behawioralnymi oraz zaawansowanymi analizami neuroobrazowania tych pacjentów.

Uwagi końcowe

Dowody pochodzące od zwierząt i ludzi wspierają znaczenie korowych i podkorowych interakcji podczas procesów poznawczych, w tym uczenia się i pamięci oraz nawigacji. Nowoczesne techniki neuronauki muszą być teraz wykorzystane do zbadania, jak i dlaczego te interakcje są tak krytyczne, gdy uczymy się nowych informacji lub optymalizujemy nasze zachowania. Aby poszerzyć naszą wiedzę, musimy scharakteryzować podstawowe mechanizmy, które wspierają te interakcje między strukturami neuronowymi ważnymi dla tworzenia nowych wspomnień, zarówno w normalnym mózgu, dla którego modele zwierzęce pozostają niezbędne, jak i u pacjentów z chorobami neurodegeneracyjnymi i zaburzeniami neuropsychiatrycznymi.

Author Contributions

BP i AM oboje przyczynili się do napisania tego manuskryptu.

Funding

Autorzy są wspierani przez Wellcome Trust Senior Fellowship dla AM (110157/Z/15/Z). Ten artykuł został opublikowany z funduszy otwartego dostępu z COAF Block Grant dla University of Oxford.

Conflict of Interest Statement

Autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych relacji, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

.