Frontiers in Systems Neuroscience

Zmiany stanu mózgu są związane z mikroobwodowymi zmianami we właściwościach wypalania neuronów oraz z makro-poziomowymi zmianami w synchronicznych lub asynchronicznych wzorcach aktywacji mózgu. W tych ramach aksony zostały stosunkowo słabiej zbadane (Barry, 2015), a następnie głównie w kontekście szybkości przewodzenia potencjałów czynnościowych i zwiększonej czujności, która może wynikać ze zmian w szybkości przewodzenia (np., Stoelzel i in., 2017). Dodatkowo jednak, wysoce rozgałęziona topologia wielu aksonów wydaje się być dobrze zaprojektowana, aby w różny sposób rekrutować rozproszone grupy neuronów postsynaptycznych, być może w sposób zależny od stanu. Przetwarzanie sygnałów może odbywać się w co najmniej trzech domenach aksonalnych; mianowicie, mapowaniu, wzmacnianiu i określaniu czasu (Innocenti i in., 2016; Innocenti, 2017). W tej perspektywie omawiam pokrótce najpierw sieciowe przykłady kolateralizacji aksonów, a następnie niektóre z wewnętrznych cech aksonów, które mogą leżeć u podstaw zróżnicowanej rekrutacji postsynaptycznej. Brak szczegółowych parametrów lub mechanizmów, celem jest głównie podkreślenie ogólnych cech, które mogą mieć wpływ na kontrolę i przejścia stanów mózgu.

Kolateralizacja aksonów

Wszystkie aksony mają rozbudowaną dystalną arborystykę w strukturze docelowej. Wiele aksonów ma ponadto wiele rozgałęzień (aka, kolaterale), które są ukierunkowane na wyraźnie różne struktury (przegląd w Rockland, 2013, 2018). Doskonałym przykładem jest rozgałęzianie się aksonów z neuronów warstwy 5 kortykotalamicznych. Zostało to wielokrotnie udokumentowane i jest często omawiane jako kluczowy mechanizm, dzięki któremu organizm może odróżnić, czy zmiany w wejściu sensorycznym są wytwarzane przez zmiany w środowisku, czy przez ruchy inicjowane przez siebie („efference copy” lub „collateral discharge”, Guillery i Sherman, 2011).

U gryzoni, gdzie istnieje duża liczba możliwych do zastosowania technik badania tego zagadnienia, wiadomo, że kolateralizacja jest stosunkowo powszechna. Aby podać kilka przykładów: (1) neurony w podkoronie hipokampa rzutują do ciałek ssaczych, kory wstecznej lub przez kolaterale do obu tych miejsc (szczur: Kinnavane i in., 2018); (2) neurony serotoninergiczne w jądrze grzbietowym raphe (DR) kontaktują się w różnych kombinacjach ze striatum, korą przedczołową i amygdalą (szczur: Gagnon i Parent, 2014), a także z kombinacjami jąder autonomicznych (Waselus i in., 2011). W tym przypadku aktywacja odpowiedzi na stres przez kolaterale DR może doprowadzić do zsynchronizowanej aktywacji jąder związanych z uwalnianiem neurohormonów lub reakcjami presyjnymi. Zróżnicowane, skoordynowane aktywacje struktur przodomózgowia mogą przyczyniać się do wielopłaszczyznowych, ale powiązanych funkcji DR, takich jak regulacja cyklu sen-czuwanie, modulacja sygnałów bólowych lub ekspresja nastroju (Gagnon i Parent, 2014).

Po trzecie, badania anatomiczne projekcji wzgórzowo-korowych u myszy identyfikują „wielospecyficzne aksony”, które rozgałęziają się szeroko do ograniczonych domen w oddzielnych obszarach korowych (i podkorowych). Postawiono hipotezę, że mogą one orkiestrować szybkie pojawianie się i rekonfigurację przestrzennie rozmieszczonych, synchronicznych zespołów neuronalnych (Clasca i in., 2016).

Po czwarte, ostatnie badanie połączeń korowo-korowych przy użyciu śledzenia aksonalnego całego mózgu w korze wzrokowej myszy wykazało, że 23 z 30 neuronów kontaktowało się z dwoma do siedmiu innych obszarów korowych. Na potwierdzenie tego wyniku, wysokowydajne sekwencjonowanie DNA genetycznie zakodowanych neuronów wykazało, że 44% z 533 neuronów było wielokrotnie rzutowanych („broadcast neurons”, Han i in., 2018). Han i wsp. wstępnie wyróżnili dwa szerokie typy neuronów projekcyjnych, mniejszą subpopulację „dedykowaną” (uni-target), współistniejącą z przewagą komórek „rozgłaszających” (multiply projecing). Czy ta architektura mogłaby służyć modulacjom stanu poznawczego i przetwarzania sensorycznego?

Non-Stereotyped Collateralization

Jak wspomniano powyżej, neurony, które kolateralizują, robią to w niestereotypowy wzór. W obrębie określonej projekcji (zdefiniowanej przez pochodzenie) neurony wysyłają gałęzie do zróżnicowanego podzbioru obszarów docelowych („we wszystkich kombinacjach”). Obserwacja ta jest na tyle spójna, że można ją uznać za regułę, choć szczegółowe parametry nie zostały zestawione. Znaczenie funkcjonalne jest również niejasne, ale pojawiające się wyniki sugerują, że heterogeniczne i zmienne wejścia do neuronu korowego (i, przez rozszerzenie, możemy wnioskować, do zespołów neuronalnych) są ważne w napędzaniu zmienności i zmian pociągu spajków w różnych próbach eksperymentalnych (Gomez-Laberge i in., 2016 i patrz poniżej).

Intrinsic Collaterals

We wszystkich gatunkach, korowe neurony projekcyjne na długich dystansach, oprócz pojedynczych lub wielu celów zewnętrznych, zazwyczaj mają rozbudowaną arborystykę wewnętrzną. Niektóre neurony korowe mają tylko wewnętrzną (lokalną) kolateralizację, a niektóre tylko zewnętrzną (szczur: Kita i Kita, 2012). Chociaż istnieją tylko nieliczne dane dotyczące rzeczywistych proporcji między arborystyką wewnętrzną i zewnętrzną (Parent i in., 2000; Rockland, 2018), dowody sugerują, że będzie to wysoce zmienne. Nawet w obrębie systemu połączeń wewnątrzpochodnych nie tylko występują różnice w liczbie kolaterali i liczbie boutonów synaptycznych, ale pojedynczy neuron może mieć mieszankę kolaterali mielinowanych i niemielinowanych (kora wzrokowa kota: Martin i in., 2014; Koestinger i in., 2017). Mielinizacja specyficzna dla gałęzi może skutkować zwiększoną, specyficzną dla gałęzi prędkością przewodzenia, chociaż Koestinger i wsp. sugerują, że może to mieć więcej wspólnego z czynnikami takimi jak zwiększone bezpieczeństwo transmisji, przypuszczalnie, ponownie, specyficzne dla gałęzi.

Ciekawa obserwacja związana z mielinizacją dotyczy stria of Gennari, mielinizowanego pasma aksonów w warstwie 4B obszaru V1 u naczelnych. Ponieważ składa się to z wewnętrznych kolaterali, wspólne wyjaśnienie, że mielinizacja jest środkiem do zwiększenia prędkości przewodzenia na długich dystansach, nie jest natychmiast stosowane. Lokalne kolaterale nie potrzebują (?) augmentacji w odniesieniu do odległych celów i w rzeczywistości, dla synchroniczności, którą można by przewidzieć, wzmocnione przewodzenie lokalne (przez mielinizację?) wydaje się paradoksalne. Czy może być tak, że mielinizacja odnosi się do innych czynników, takich jak związane z plastycznością (lub stanem) zmiany w średnicy aksonów?

Ciekawy przykład: Meynert Cells in Area V1 of Nonhuman Primates

Te duże neurony, na granicy warstw 5 i 6, w różny sposób rzutują do pozaziemskiego obszaru MT, i/lub innych wizualnych obszarów asocjacyjnych, i/lub do jądra pulwinarnego, i/lub do górnego kolczatka i pretectum (Weisenhorn i in., 1995; Rockland i Knutson, 2001). Wewnętrzna kolateralizacja jest wyjątkowo rozległa, mierzona jako 8,0 mm od somy, na podstawie rekonstrukcji cząstkowych, i posiadająca co najmniej 800-1,370 boutonów (Rycina 1). W całej arborystyce aksonalnej wydaje się występować wyraźna zmienność średnicy odgałęzień; to znaczy, odgałęzienia zewnątrzpochodne skierowane do obszaru MT są duże (średnica ~3,0 μm), ale odgałęzienia wewnątrzpochodne i te, które rzutują do pulwinarium i kolliculi górnej wydają się mniejsze, jak oceniono w mikroskopie świetlnym (por. Figura 1B (wewnątrzpochodne) i Figura 1D (zewnątrzpochodne do obszaru MT). Różne średnice przypuszczalnie wskazują na różnice w stopniu mielinizacji i, w konsekwencji, w szybkości przewodzenia.

Funkcjonalne znaczenie rozgałęzień aksonów

Ważnym składnikiem kolateralizacji jest to, że gałęzie córki często nie są jednolite, ale szczególnie w punktach rozgałęzień różnią się średnicą (ryc. 2). Zmienność średnicy wraz z innymi parametrami wpływa na pobudliwość, prędkość przewodzenia i inne aspekty propagacji sygnału. Inne wpływające parametry obejmują szerokość mieliny i długość intermodalną oraz gęstość i rozmieszczenie kanałów jonowych (przegląd w Debanne et al., 2011; Seidl, 2014; Bucher, 2016; Seidl i Rubel, 2016; Rama et al., 2018). Miałyby one wpływ na właściwości odpowiedzi neuronalnej na poziomie mikroobwodów. Na bardziej globalnym poziomie, zsumowana aktywność wielu rzutujących aksonów, o różnej prędkości przewodzenia w całej powiązanej sieci, mogłaby skutkować spektrum synchronicznych i/lub asynchronicznych aktywacji (Mitra i in., 2015; Zeki, 2016). Różnicowa rekrutacja populacji postsynaptycznych lub rekombinacje sieci mogą być czynnikami w przejściach stanów lub modulacji.

Geometria aksonu, aktywne właściwości elektryczne i niejednorodności błony w punktach rozgałęzienia są dobrze znane jako czynniki niezawodnej propagacji (np. Manor et al., 1991; Innocenti et al., 1994; Tettoni et al., 1998; Huguenard, 2000; Ofer et al., 2017). Prowadzi to do kilku różnych scenariuszy dotyczących cech czasowych będących konsekwencją kolateralizacji.

Po pierwsze, może dochodzić do synchronicznej aktywacji w całych gałęziach córkach. Drogi słuchowe pnia mózgu rzutują poprzez pojedynczy bifurkacyjny akson do celów ipsi- i kontralateralnych (odpowiednio, krótka i dłuższa droga fizyczna). Izochroniczna transmisja jest osiągana przez zróżnicowaną mielinizację i kaliber aksonów dwóch gałęzi córczynych (tj. mniejszy kaliber i krótsze długości intermodalne ipsilateralnie; Seidl, 2014; Seidl i Rubel, 2016). Ponieważ większość rozgałęzionych aksonów, w porównaniu z drogami słuchowymi pnia mózgu, obejmuje większe terytorium i pełni mniej dobrze zdefiniowane funkcje, dane dotyczące innych układów są w dużej mierze niekompletne lub ich brakuje. Można by jednak przewidywać, że w przypadku synchroniczności, gałęzie proksymalne (tj. wewnętrzne kolaterale Meynerta lub innych komórek piramidowych) będą miały anatomiczne specjalizacje skutkujące dłuższymi czasami przewodzenia, aby skompensować i dopasować się do większych odległości kolaterali zewnętrznych. Jak zauważono powyżej, to proste przewidywanie nie wydaje się być prawdziwe. Dalsze dochodzenie będzie wymagało próbkowania od zidentyfikowanych aksonów na długich dystansach, i nie byłoby łatwe do osiągnięcia.

Po drugie, specyficzna dla gałęzi aktywacja może być asynchroniczna. Może to być spowodowane selektywnym brakiem transmisji i/lub asynchronicznymi czasami przewodzenia przez akson (Rysunek 2; Huguenard, 2000; Bucher, 2016). Modele obwodów korowych opisują charakterystyczne stany trasowania krótkotrwałej, przejściowej synchronii, które mogą dynamicznie kształtować przepływ informacji (Palmigiano i in., 2017). Porównywalne dane eksperymentalne są w dużej mierze pozbawione dla aksonów długodystansowych. Kolateralna topologia projekcji wzgórzowo-korowych dostarcza jednak jednego przykładu przywołującego skomplikowany, zależny od aktywności i/lub stanu asynchroniczny wzorzec aktywacji.

Aktywność korowa i wzgórzowo-korowa jest wysoce zależna od stanu; a interakcja presynaptycznych wejść zewnątrzpochodnych (specyficznych dla gałęzi?) z wewnętrznymi właściwościami błonowymi i synaptycznymi neuronów postsynaptycznych jest uważana za fundamentalną dla generowania aktywności rytmicznej (z „szerokimi efektami od wzmacniania lub blokowania przetwarzania czuciowo-ruchowego….,” McCormick i in, 2015).

Zmienność w odpowiedziach korowych jest paradoksalna, ponieważ służą one również jako substraty stabilnego doświadczenia sensorycznego. Zmienność neuronów została powiązana ze stopniem heterogenicznej synchronizacji na zewnątrzpochodnych danych wejściowych; to znaczy, że stymulacja sensoryczna lub warunki behawioralne, które zwiększają homogeniczność danych wejściowych do danego obszaru, przewidują również zmniejszenie zmienności neuronów (Gomez-Laberge i in., 2016). Ostatnie dyskusje na temat odpowiedzi mikroobwodów spekulowały o wybitnej roli niewielkich wariancji lub różnic w informacjach: „Ale co, jeśli różnice między łącznością w obrębie kohort komórek tej samej klasy są ważne dla funkcji obwodu?” (Morgan i Lichtman, 2017).

Dynamiczne właściwości aksonów

Zmiany w latencji odpowiedzi zostały zgłoszone w odniesieniu do różnych stanów czujności. W szlaku korowo-wzgórzowym zwiększona czujność skutkuje istotnym skróceniem latencji odpowiedzi. To i/lub zmiany w częstotliwości odpalania docierających impulsów mogą być odpowiedzialne za dramatycznie zwiększoną niezawodność odpowiedzi dla subpopulacji (58%) wizualnie reagujących neuronów kortykogenikulatu (u królików: Stoelzel i in., 2017). Wyniki te odnoszą się do fizjologicznie zidentyfikowanych pojedynczych aksonów; ale można spekulować o szerszym zastosowaniu do gałęzi kolateralizowanych aksonów.

Trwające procesy synaptogenezy i dystalnej rotacji aksonów zostały wykazane w dorosłej korze mózgowej (NHP: Stettler et al., 2006). W krótszych skalach czasowych, mikroskopia superrozdzielcza niezmielinizowanych, znakowanych GFP hipokampów CA3 w organotypowych plastrach mózgu pokazuje, że aksony stopniowo poszerzają się po okresach wysokiej częstotliwości jarzenia, co zostało potwierdzone przez zapis elektrofizjologiczny (Chereau i in., 2017). Inne, specyficzne dla gałęzi zmiany są prawdopodobnie odkryte; na przykład, końcowe arborizacje indywidualnie znakowanych aksonów z grzbietowego raphe mają specyficzny dla celu odsetek butonów, które zawierają białko VGLUT3 (większy odsetek dla gałęzi kończących się w striatum niż w korze ruchowej). Sugeruje to złożony, niejednolity mechanizm trafficking across collaterals (Gagnon i Parent, 2014).

Wniosek

W tym artykule Perspektywy omówiłem rozgałęzienia aksonów jako istotne dla zmian stanu mózgu, z wpływem wywieranym przez właściwości specyficzne dla rozgałęzień, zróżnicowaną rekrutację zespołów postsynaptycznych i wzorce synchronizacji całego mózgu. Opiera się to na długotrwałych dyskusjach dotyczących topologii rozgałęzień aksonalnych i tego, jak mogą one modulować przetwarzanie informacji poprzez opóźnienia czasowe w propagacji impulsów, zróżnicowane filtrowanie specyficzne dla rozgałęzień i pobudliwość zależną od aktywności (np. Segev i Schneidman, 1999). Poza kilkoma wyjątkami, takimi jak droga słuchowa pnia mózgu, nadal brakuje danych na temat synchronicznych i asynchronicznych aktywacji w gałęziach pochodnych oraz tego, jak te relacje czasowe mogą wpływać na reaktywność neuronów postsynaptycznych (ale, patrz Gomez-Laberge i in., 2016; Stoelzel i in., 2017). Tak więc, ciągłym wyzwaniem jest wyjaśnienie specyficznych dla gałęzi cech w obrębie poszczególnych aksonów i ich wpływu na zespoły postsynaptyczne. Ostatnie prace wysuwają na pierwszy plan dodatkowe pytania dotyczące heterogeniczności sieci, w tym dlaczego neurony z pojedynczego obszaru źródłowego zmiennie rzutują na jeden lub więcej celów w tym, co wielokrotnie określa się jako „we wszystkich kombinacjach.”

Author Contributions

Autor potwierdza, że jest jedynym współautorem tej pracy i zatwierdził ją do publikacji.

Funding

Dziękujemy National Institutes of Health (NIH) za wsparcie finansowe: MH107456.

Conflict of Interest Statement

Autor oświadcza, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

.