Label: ANTIZOL- fomepizol injection

Mechanizm działania: Antizol® (fomepizol) jest kompetycyjnym inhibitorem dehydrogenazy alkoholowej. Dehydrogenaza alkoholowa katalizuje utlenianie etanolu do aldehydu octowego. Dehydrogenaza alkoholowa katalizuje również początkowe etapy metabolizmu glikolu etylenowego i metanolu do ich toksycznych metabolitów.

Glikol etylenowy, główny składnik większości środków przeciw zamarzaniu i chłodzących, jest metabolizowany do glikaldehydu, który ulega kolejnym sekwencyjnym utlenianiu w celu uzyskania glikolanu, glioksylanu i szczawianu. Glikolan i szczawian są metabolicznymi produktami ubocznymi odpowiedzialnymi głównie za kwasicę metaboliczną i uszkodzenie nerek obserwowane w toksyczności glikolu etylenowego. Dawka śmiertelna glikolu etylenowego u ludzi wynosi około 1,4 mL/kg.

Metanol, główny składnik płynu do spryskiwaczy, jest powoli metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową do formaldehydu, a następnie utleniany przez dehydrogenazę formaldehydową w celu uzyskania kwasu mrówkowego. Kwas mrówkowy jest głównie odpowiedzialny za kwasicę metaboliczną i zaburzenia widzenia (np. obniżenie ostrości wzroku i potencjalną ślepotę) związane z zatruciem metanolem. Dawka śmiertelna metanolu u ludzi wynosi około 1-2 mL/kg.

Wykazano, że fomepizol in vitro blokuje aktywność enzymu dehydrogenazy alkoholowej w wątrobie psów, małp i ludzi. Stężenie fomepizolu, przy którym dehydrogenaza alkoholowa jest hamowana o 50% in vitro wynosi około 0,1 μmol/L.

W badaniu z udziałem psów, którym podano śmiertelną dawkę glikolu etylenowego, trzem zwierzętom podano fomepizol, etanol lub pozostawiono bez leczenia (grupa kontrolna). Trzy zwierzęta z grupy nieleczonej stawały się stopniowo obtunded, moribund, i zmarły. Podczas sekcji zwłok wszystkie trzy psy miały poważne uszkodzenie kanalików nerkowych. Fomepizol lub etanol, podane 3 godziny po spożyciu glikolu etylenowego, złagodziły kwasicę metaboliczną i zapobiegły uszkodzeniu kanalików nerkowych związanemu z zatruciem glikolem etylenowym.

W kilku badaniach wykazano, że stężenia Antizolu® w osoczu krwi wynoszące około 10μmol/L (0,82 mg/L) u małp są wystarczające do zahamowania metabolizmu metanolu do mrówczanu, w którym pośredniczy również dehydrogenaza alkoholowa. W oparciu o te wyniki, stężenia Antizolu® u ludzi w zakresie od 100 do 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) zostały tak dobrane, aby zapewnić odpowiednie stężenia w osoczu dla skutecznego hamowania dehydrogenazy alkoholowej.

U zdrowych ochotników, doustne dawki Antizolu® (10-20 mg/kg) znacznie zmniejszyły szybkość eliminacji umiarkowanych dawek etanolu, który jest również metabolizowany poprzez działanie dehydrogenazy alkoholowej (patrz PRECAUTIONS, Interakcje z lekami).

Farmakokinetyka: Okres półtrwania Antizolu® w osoczu zmienia się w zależności od dawki, nawet u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, i nie został obliczony.

Dystrybucja: Po infuzji dożylnej Antizol® szybko rozprowadza się do całkowitej wody ustrojowej. Objętość dystrybucji wynosi od 0,6 L/kg do 1,02 L/kg.

Metabolizm: U zdrowych ochotników tylko 1-3,5% podanej dawki Antizolu® (7-20 mg/kg doustnie i dożylnie) było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co wskazuje, że metabolizm jest główną drogą eliminacji. U ludzi głównym metabolitem Antizolu® jest 4karboksypyrazol (około 80-85% podanej dawki), który jest wydalany z moczem. Inne metabolity Antizolu® obserwowane w moczu to 4-hydroksymetylopirazol i N-glukuronid koniugatów 4karboksypirazolu i 4-hydroksymetylopirazolu.

Wydalanie: Eliminacja produktu Antizol® jest najlepiej scharakteryzowana przez kinetykę Michaelisa-Mentena po podaniu ostrych dawek, z nasyconą eliminacją występującą przy terapeutycznych stężeniach we krwi .

Przy podawaniu wielokrotnych dawek, Antizol® szybko indukuje swój własny metabolizm poprzez układ oksydazy o mieszanej funkcji cytochromu P450, co powoduje znaczne zwiększenie szybkości eliminacji po około 30-40 godzinach. Po indukcji enzymatycznej, eliminacja następuje zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu.

Specjalne populacje:

Geriatryczne: Produkt Antizol® (fomepizol) iniekcje nie został przebadany w stopniu wystarczającym do ustalenia, czy farmakokinetyka różni się w populacji geriatrycznej.

Pediatryczne: Nie badano preparatu Antizol® w stopniu wystarczającym do stwierdzenia, czy farmakokinetyka różni się w populacji pediatrycznej.

Płeć: Nie przeprowadzono wystarczających badań leku Antizol®, aby określić, czy farmakokinetyka różni się w zależności od płci.

Niewydolność nerek: Metabolity leku Antizol® są wydalane z moczem. Nie przeprowadzono ostatecznych badań farmakokinetycznych w celu oceny farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby: Antizol® jest metabolizowany przez wątrobę, ale nie przeprowadzono ostatecznych badań farmakokinetycznych u osób z chorobami wątroby.

Badania kliniczne: Skuteczność Antizolu® w leczeniu zatrucia glikolem etylenowym i metanolem była badana w dwóch prospektywnych, amerykańskich badaniach klinicznych bez równoczesnych grup kontrolnych. Czternastu z 16 pacjentów w badaniu z glikolem etylenowym i 7 z 11 pacjentów w badaniu z metanolem poddano hemodializie z powodu ciężkiego zatrucia (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA). Wszyscy pacjenci otrzymali Antizol® wkrótce po przyjęciu do szpitala.

Wyniki tych dwóch badań dostarczają dowodów na to, że Antizol® blokuje metabolizm glikolu etylenowego i metanolu mediowany przez dehydrogenazę alkoholową w warunkach klinicznych. W obu badaniach stężenie toksycznych metabolitów glikolu etylenowego i metanolu w osoczu nie wzrosło w początkowych fazach leczenia. Zależność od terapii Antizolem® była jednak zaburzona przez hemodializę i znaczne stężenia etanolu we krwi u wielu pacjentów. Niemniej jednak w okresie(ach) po dializie, kiedy stężenie etanolu było nieznaczne, a stężenie glikolu etylenowego lub metanolu wynosiło > 20 mg/dl, podawanie samego Antizolu® blokowało wzrost stężenia odpowiednio glikolanu lub mrówczanu.

W oddzielnym badaniu francuskim 5 pacjentów miało stężenie glikolu etylenowego w zakresie od 46,5 do 345 mg/dl, nieznaczne stężenie etanolu we krwi i prawidłową czynność nerek. Pacjenci ci byli leczeni samym fomepizolem bez hemodializy i u żadnego z nich nie wystąpiły objawy uszkodzenia nerek.

.