Lecanemab
Wnioski
W wieloośrodkowym badaniu fazy 1 testowano bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę jedno- i wielokrotnych wstępujących dożylnych dawek produktu BAN2401 u 80 osób z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera. Zmierzono również zmiany w poziomie Aβ. BAN2401 był dobrze tolerowany we wszystkich badanych dawkach, do 10mg/kg co dwa tygodnie przez cztery miesiące, przy czym zaburzenia obrazowania związane z amyloidem (ARIA-E, ARIA-H) występowały z taką samą częstością zarówno w przypadku placebo, jak i BAN2401. Przeciwciało przenikało do płynu mózgowo-rdzeniowego i wykazywało zależną od dawki ekspozycję, chociaż z krótkim siedmiodniowym okresem półtrwania eliminacji z surowicy i bez wyraźnego wpływu na biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego. Wyniki zostały formalnie opublikowane (Logovinsky i in., 2016).
Następnie w badaniu fazy 2, 18-miesięcznym badaniu w Stanach Zjednoczonych testowano pięć różnych dożylnych dawek BAN2401 w adaptacyjnym projekcie Bayesian. Przydział kolejnych zapisanych osób do różnych grup był dostosowywany w odpowiedzi na częste analizy okresowe, z których pierwsza została przeprowadzona pod koniec 2015 r. po tym, jak pierwszych 196 pacjentów weszło do badania, i ponownie za każdym razem, gdy 50 kolejnych osób zapisało się do badania (szczegółowy opis tego innowacyjnego projektu badania patrz Satlin i in., 2016). Do badania włączono 856 osób, które albo miały wczesne stadium AD zgodnie z proponowanymi kryteriami diagnostycznymi NIA-AA lub łagodne zaburzenia poznawcze spowodowane AD, albo spełniały kryteria NIA-AA dla prawdopodobnej AD i których diagnoza została potwierdzona dodatnim wynikiem badania PET amyloidu. Jako pierwszorzędowe wyniki, badanie mierzyło 12-miesięczną zmianę od linii podstawowej w nowym zestawie testów poznawczych ADCOMS (Wang i in., 2016), a także bezpieczeństwo.
W 2017 roku sponsorzy ogłosili, że BAN2401 nie wykazał korzyści poznawczych w tym 12-miesięcznym punkcie czasowym. Jednak warunki daremności nie zostały spełnione również w 17 analizach okresowych przeprowadzonych do tego czasu. W związku z tym badanie było kontynuowane do pełnej rekrutacji 856 uczestników i do pełnego okresu leczenia wynoszącego 18 miesięcy (wiadomość z grudnia 2017 r.). W lutym 2018 r. protokół badania został zmieniony, aby zaoferować do pięciu lat dodatkowego leczenia w fazie rozszerzenia z otwartą etykietą, w której zmiana w ADCOMS będzie mierzona podczas każdej wizyty. Wyniki zaślepionej 18-miesięcznej fazy leczenia były oczekiwane do końca 2018 r.
Sponsorzy ogłosili wyniki top-line zaślepionej 18-miesięcznej fazy leczenia w lipcu 2018 roku (patrz wiadomości). Najwyższa dawka przeciwciała dwa razy w miesiącu 10 mg/kg spowolniła progresję w ADCOMS i zmniejszyła akumulację amyloidu w mózgu, zgodnie z komunikatem prasowym od BioArctic.
Pełne wyniki tego badania fazy 2b zostały przedstawione na AAIC (Jul 2018 news). Przeciwciało zmniejszyło amyloid w mózgu aż o 93 procent w grupie o najwyższej dawce. Ta dawka spowolniła spadek poznawczy o 47 procent na ADAS-Cog, a także o 30 procent na ADCOMS. Kolejna niższa dawka, 10 mg/kg miesięcznie, wykazała trend w kierunku wolniejszego spadku poznawczego, który nie był statystycznie istotny. W analizie płynu mózgowo-rdzeniowego z podgrupy pacjentów leczenie spowodowało zależny od dawki wzrost stężenia Aβ42 w płynie mózgowo-rdzeniowym. Skany MRI wykryły ARIA u nieco poniżej 10 procent uczestników ogółem i u mniej niż 15 procent osób z ApoE4 w grupie stosującej najwyższą dawkę. Większość wystąpień ARIA była bezobjawowa.
Wyniki były skomplikowane przez nierównomierną dystrybucję nosicieli ApoE4 pomiędzy grupami placebo i leczenia, co było spowodowane prośbą EMA podczas próby. Analiza podgrup, przedstawiona na konferencji Clinical Trials on Alzheimer Disease, zasugerowała, że korzyść z leczenia nie wynikała z tej nierównowagi (Nov 2018 news).
Otwarte rozszerzenie tej próby ponownie zapisuje jej uczestników, aby dostarczyć najwyższą dawkę przeciwciał przez okres do dwóch lat łącznie. Jak poinformowano na AD/PD 2019 w Lizbonie, Portugalia, Eisai / Biogen planują leczyć do 250 osób w tym rozszerzeniu, które potrwa do sierpnia 2021 roku (maj 2019 wiadomości). Dane wyjściowe od 35 uczestników sugerowały, że ładunek amyloidu w mózgu pozostał stabilny podczas dwuletniej przerwy w dawkowaniu przeciwciał, ale że poznanie pogorszyło się, gdy BAN2401 został przerwany (Dec 2019 news). Jednoroczne dane obrazowania mózgu od 76 uczestników, przedstawione na konferencji CTAD w 2020 r., Wskazały, że osoby wcześniej leczone placebo miały duże spadki amyloidu w mózgu od czasu wejścia do OLE, podczas gdy osoby wcześniej leczone przeciwciałem utrzymywały niski poziom amyloidu w mózgu. Częstość występowania ARIA-E była porównywalna z badaniem podstawowym. Większość ARIA-E przebiegała bezobjawowo i ustępowała w ciągu 4 do 12 tygodni. Kontynuowanie dawkowania osobom z łagodnym do umiarkowanego ARIA-E wydawało się nie przedstawiać żadnych dodatkowych problemów związanych z bezpieczeństwem (Nov 2020 news).
W marcu 2019 r. firma Eisai rozpoczęła badanie fazy 3 o nazwie Clarity AD, które ma być prowadzone w 250 ośrodkach na całym świecie. Jego celem jest włączenie do badania 1 566 osób z wczesną objawową AD, które będą otrzymywać lek w dawce 10 mg/kg lub placebo co dwa tygodnie przez 18 miesięcy, a następnie dwuletnie przedłużenie badania z otwartą etykietą. Pierwszorzędowym wynikiem w badaniu podstawowym jest zmiana CDR-sb po 18 miesiącach, a drugorzędowymi wynikami są amyloid mózgu, ADCOMS i podskala ADAS-Cog14. W fazie przedłużenia badania pierwszorzędowymi wynikami będą zmiana CDR-sb oraz bezpieczeństwo. Zmiana biomarkerów CSF neurograniny, łańcucha lekkiego neurofilamentu, Aβ(1-42), całkowitego tau i fosfo-tau od linii podstawowej do 45 miesięcy była pierwotnie wymieniona jako wynik pierwotny w rejestracji badania, ale zrezygnowano z tego w lipcu 2019 roku. Biomarkery osocza i CSF, a także PET amyloidu i tau, będą oceniane w opcjonalnych podłużnych badaniach cząstkowych. Do października 2020 r. próba randomizowała 1 222 uczestników, z wynikami demograficznymi i poznawczymi podobnymi do badania fazy 2 (Nov 2020 news). Badanie ma trwać do 2024 roku.
W lutym 2020 roku Alzheimer’s Therapeutic Research Institute ogłosił, że Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) przeprowadzi duże badanie BAN2401 współfinansowane przez NIH i firmę Eisai (informacja prasowa). To badanie fazy 3, nazwane AHEAD 3-45, rozpoczęło się w lipcu 2020 roku. Jest to czteroletnie badanie, które obejmuje dwa podbadania z udziałem łącznie 1400 osób, które są w normie pod względem poznawczym, ale mają podwyższony poziom amyloidu w mózgu. Do badania A3 zostanie zakwalifikowanych 400 osób z amyloidem poniżej progu pozytywnego wyniku dla całego mózgu; osoby te będą otrzymywać 5 mg/kg miareczkując do 10 mg/kg BAN2401 lub placebo co cztery tygodnie przez 216 tygodni, a ich głównym wynikiem będzie zmiana w badaniu PET amyloidu mózgu w tym czasie. W badaniu A45 weźmie udział 1000 uczestników, u których wynik badania PET amyloidu będzie dodatni. Będą oni otrzymywać BAN2401 w dawce 10 mg/kg co dwa tygodnie przez 96 tygodni, a następnie 10 mg/kg co cztery tygodnie przez 216 tygodni. Pierwszorzędowym wynikiem badania jest zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w skali Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5), również w tygodniu 216. Wyniki drugorzędowe dla A45 obejmują zmianę w badaniu PET amyloidu mózgowego i funkcji poznawczych. Oba badania będą mierzyć zmianę w badaniu PET tau jako wynik drugorzędowy.
W celu uzyskania informacji na temat wszystkich badań klinicznych dotyczących BAN2401, patrz clinicaltrials.gov.
.