Molecular and cellular pharmacologyB-973, nowy piperazynowy pozytywny modulator allosteryczny receptora α7 nikotynowej acetylocholiny

Receptor alfa7 (α7) nikotynowej acetylocholiny jest celem terapeutycznym dla zaburzeń poznawczych. Tutaj opisujemy 3-(3,4-difluorofenylo)-N-(1-(6-(4-(pirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo)pirazyno-2-ylo)etylo)propanamid (B-973), nową cząsteczkę zawierającą piperazynę, która działa jako pozytywny allosteryczny modulator receptora α7. Scharakteryzowaliśmy działanie B-973 na receptor α7 za pomocą elektrofizjologii i wiązania radioligandów. Przy 0,1 mM acetylocholiny, 1 μM B-973 potęgował szczytowe prądy indukowane acetylocholiną 6-krotnie w stosunku do maksymalnej dawki acetylocholiny (3 mM) i spowalniał desensytyzację kanału, powodując 6900-krotny wzrost transferu ładunku. EC50 B-973 wynosiło około 0,3 μM przy stężeniach acetylocholiny w zakresie od 0,03 do 3 mM. W stężeniu 1 μM B-973 przesuwał EC50 szczytowych prądów acetylocholiny z 0,30 mM w kontroli do 0,007 mM. B-973 spowalnia dezaktywację kanału po usunięciu acetylocholiny (τ=50 s) i zwiększa powinowactwo agonisty α7 A-585539. W nieobecności egzogennie dodanej acetylocholiny, zastosowanie B-973 w stężeniu >1 μM indukowało duże prądy wrażliwe na metylokakonitynę, co sugeruje, że B-973 może funkcjonować jako Ago-PAM w wysokich stężeniach. B-973 będzie użyteczną sondą do badania biologicznych konsekwencji zwiększania aktywności receptora α7 poprzez modulację allosteryczną.