Opracowanie antybakteryjnych punktów przełomowych

Utworzenie globalnego konsensusu dotyczącego antybakteryjnych punktów przełomowych w celu zwalczania oporności na antybiotyki w przyszłych lekach.

Światowa Organizacja Zdrowia stwierdza, że jesteśmy w „wyścigu z czasem, aby opracować nowe antybiotyki”, z bardzo niewielu antybiotyków w rozwoju leków. Może to wynikać z faktu, że skończyły nam się pomysły lub że zwrot z inwestycji jest uważany za słaby. Co więcej, szybkość, z jaką bakterie rozwijają nową odporność, może stłumić entuzjazm każdego. To, w połączeniu z globalnym rozprzestrzenianiem się opornych bakterii między krajami, oznacza, że mamy teraz sytuację, która wymaga natychmiastowej reakcji rządów.

W ciągu ostatnich trzech dekad nie odkryto żadnych nowych klas antybiotyków. Opracowano nowe składniki w już znanych grupach środków przeciwdrobnoustrojowych, a niektóre z nich połączono z inhibitorami beta-laktamazy. Centralnym elementem trwających globalnych wysiłków jest standaryzacja definicji oporności dla każdego istotnego środka przeciwdrobnoustrojowego i gatunku.

Punkt przełomowy dla środków przeciwdrobnoustrojowych

W ciągu ostatnich 15 lat europejska społeczność mikrobiologów i specjalistów chorób zakaźnych ustaliła wspólne punkty przełomowe dla Europy. Przeciwdrobnoustrojowy punkt krytyczny to uzgodnione stężenie środka, przy którym bakterie mogą, a nie mogą być leczone danym środkiem przeciwdrobnoustrojowym. Będzie to związane z dawką potrzebną do leczenia podatnych bakterii. Zasadniczo, punkt załamania jest stworzonym przez człowieka lub raczej ustalonym stężeniem, które odpowiada dawce wymaganej do zahamowania wzrostu bakterii w odpowiednich infekcjach.

Typowy punkt załamania to S≤1 i R>4 mg/L, co powinno być interpretowane jako wszystko z minimalnym stężeniem hamującym (MIC) mniejszym lub równym 1 ma być skategoryzowane jako „podatne” (możliwe do leczenia z uzgodnionym standardowym dawkowaniem danego środka), a wszystko z MIC powyżej 4 ma być skategoryzowane jako „oporne” (niemożliwe do leczenia nawet z najwyższą możliwą dawką). Wszystko pomiędzy jest klasyfikowane jako „pośrednie” (możliwe do wyleczenia przy zwiększeniu dawki). W miarę rozwoju nowych mechanizmów oporności, opracowywania schematów dawkowania i włączania innych infekcji lub bakterii niż te pierwotnie oceniane. Istnieje potrzeba przeglądu i czasami zmiany tych punktów załamania.

Do niedawna nie mieliśmy żadnego spisu w tej sprawie. Chociaż coraz więcej krajów przyjmuje zalecenia EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), nadal jest wiele krajów, które wykorzystują inne systemy – najczęściej system amerykański poprzez CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). Na poziomie praktycznym oznacza to, że środki przeciwdrobnoustrojowe mogą mieć różne punkty przełamania w różnych krajach, co oznacza, że wyizolowana bakteria może być zakwalifikowana jako wrażliwa i oporna na dany środek w dwóch krajach. Jeśli mamy zamiar rozwiązać problem oporności na antybiotyki, musimy porównać je w skali globalnej. To właśnie należy do kompetencji EUCAST.

Historia EUCAST

Od lat 70-tych XX wieku, komitety ds. punktów przerwania, takie jak EUCAST, określają punkty przerwania dla fenotypowych badań wrażliwości na antybiotyki w ramach procesów regulacyjnych dotyczących zatwierdzania nowych leków. Europejska Agencja Leków (EMA) i EUCAST opracowały standardową procedurę operacyjną (SPO) dotyczącą ustalania punktów przerwania oznaczania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe. SOP została wprowadzona jako część scentralizowanej procedury oceny i zatwierdzania nowych leków w Unii Europejskiej.

W 2008 roku tylko 20-30 procent narodów europejskich przyjęło wytyczne EUCAST. W 2015 roku liczba ta wzrosła do 90 procent, a kilka krajów pozaeuropejskich poszło w ich ślady. Należą do nich narody tak odległe jak Australia, Nowa Zelandia, RPA i Maroko. Przed EUCAST stosowanie wspólnego systemu byłoby szczególnie skomplikowane, biorąc pod uwagę, że istniało siedem różnych systemów.

O EUCAST:

• EUCAST zajmuje się punktami przerwania i technicznymi aspektami fenotypowego badania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe in vitro i funkcjonuje jako komitet EMA ds. punktów przerwania.
• EUCAST składa się z grupy naukowców, głównie z dziedziny mikrobiologii klinicznej, którzy opracowują metody i punkty przerwania w zakresie badania wrażliwości bakterii i grzybów.
• EUCAST składa się z komitetu ogólnego z przedstawicielami wszystkich krajów.
• Komitet sterujący EUCAST, z przedstawicielami komitetu ogólnego i ekspertami w tej dziedzinie, przygotowuje wszystkie decyzje i konsultuje się z komitetem ogólnym, EMA, ECDC i całym światem w procesie otwartych konsultacji.
• Podkomitety EUCAST zajmują się określonymi dziedzinami, takimi jak grzyby, bakterie beztlenowe, wykrywanie określonych mechanizmów oporności itp.
• Finansowanie pochodzi z ESCMID i ECDC.

Opracowywanie punktów załamania

Proces, w którym definiowane są punkty załamania opiera się na pracy komitetu utworzonego przez osoby z różnych środowisk mikrobiologii klinicznej i chorób zakaźnych. Po przeprowadzeniu badań i dyskusji na temat parametrów, takich jak aktywność przeciwdrobnoustrojowa, mechanizmy oporności, farmakokinetyka i farmakodynamika, dane dotyczące wyników klinicznych określają stężenie, które będzie służyć jako punkt krytyczny. Na koniec procesu jest ono publikowane jako wstępny punkt krytyczny na stronie internetowej EUCAST i udostępniane do konsultacji. Opinie są zbierane i dyskutowane, a ostateczne punkty załamania i obalenia są ostatecznie publikowane.

Wspólnie z EMA, EUCAST określił punkty przerwania dla około 10 nowych środków i jest obecnie zajęty kilkoma związkami, które są nadal przetwarzane. Firmy będące w trakcie opracowywania nowych środków zachęca się do nawiązania kontaktu z EUCAST na wczesnym etapie cyklu rozwoju w celu uzyskania porady dotyczącej procedury. Możemy również pomóc utorować drogę do opracowania materiału AST potrzebnego do badania wrażliwości nowego czynnika.

Mimo ostatniego sukcesu EUCAST, nadal istnieją kraje niezdecydowane. W wielu krajach, laboratoria podejmują indywidualne decyzje i nie jest niczym niezwykłym, że kraje te znajdują się w niefortunnej sytuacji posiadania dwóch systemów. Ponieważ oba systemy nie są zgodne, zwłaszcza w przypadku starszych środków, jest to szkodliwe zarówno dla opieki nad pacjentami, jak i dla bieżących programów nadzoru nad opornością.

W Wielkiej Brytanii Brytyjskie Towarzystwo Chemioterapii Przeciwdrobnoustrojowej (British Society for Antimicrobial Chemotherapy, BSAC) zaleciło ostatnio brytyjskim laboratoriom przyjęcie wytycznych EUCAST i poinformowało laboratoria, że metoda zalecana przez BSAC nie będzie aktualizowana po zakończeniu 2015 roku. W USA istnieją dwa zestawy punktów zwrotnych, te ustalane przez FDA jako część procesu rejestracji oraz te zalecane przez CLSI. Aby jeszcze bardziej skomplikować sprawy, grupa naukowców z USA pracuje obecnie jako integralna część EUCAST.

Wszyscy zgadzają się, że jedność międzynarodowa byłaby korzystna dla wszystkich. W celu wykonywania codziennych badań wrażliwości, wysiłki mające na celu zwalczanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i rozprzestrzeniania się organizmów opornych, rozwój nowych środków i nowych metod diagnostycznych bardzo skorzystałyby z posiadania jednolitej definicji punktów załamania do stosowania w fenotypowych badaniach wrażliwości.

Bakterie walczą z antybiotykami na całym świecie, niezależnie od granic geograficznych, a my musimy przyjąć takie samo podejście w naszych badaniach.

Gunnar Kahlmeter jest specjalistą ds. komunikacji i byłym prezesem ESCMID oraz koordynatorem ds. danych klinicznych i byłym prezesem EUCAST.

Śledź nas na Twitterze i Facebooku, aby uzyskać najnowsze informacje na temat produkcji farmaceutycznej i biofarmaceutycznej!