Pediatryczne schematy leczenia niedokrwistości aplastycznej i odpowiedzi; siła w liczbach

BY admin
|

W tym wydaniu Haematologica, Rogers i wsp, reprezentujący 25 pojedynczych instytucji, zbiorczo przedstawiają swoje wyniki dotyczące podejść diagnostycznych, stosowanych terapii i odpowiedzi w kohorcie 314 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 do 20 lat) z rozpoznaniem niedokrwistości aplastycznej (AA), zebranych w ramach North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 W badaniu tym zwrócono uwagę na wiele ważnych kwestii, w szczególności na siłę danych z rejestrów dotyczących rzadkiej choroby, potrzebę ponownego testowania i ciągłego udoskonalania kryteriów diagnostycznych w celu dostosowania ich do rzeczywistych potrzeb, wzorce odpowiedzi i nawrotów na leczenie immunosupresyjne (IST) w środowisku dziecięcym, w tym istotne różnice w wynikach IST u dzieci w porównaniu z wynikami u dorosłych, a także znaczenie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (HCT) w terapii choroby opornej lub nawrotowej.

Wglądy przedstawione w analizie Rogersa i wsp. zapewniają istotną jasność wokół kilku kwestii dotyczących postępowania w pediatrycznym AA, ale także stawiają kilka innych pytań do bieżącej analizy w miarę powiększania i dojrzewania ich zbioru danych lub jako hipotezy do sprawdzenia w badaniach prospektywnych.

Praktycznym wynikiem tej analizy konsorcjum jest ocena w warunkach rzeczywistych możliwości zastosowania zmodyfikowanych kryteriów Camitta do rozpoznania AA, opisanych po raz pierwszy w 1976 r.3 Te kryteria diagnostyczne są nadal zalecane w międzynarodowych wytycznych dotyczących oceny ciężkości AA.4 W tych kryteriach, oprócz głębokości hipokomórkowości szpiku i cytopenii krwi obwodowej, wymagane jest oznaczenie liczby retikulocytów zarówno jako kryterium diagnostyczne AA, jak i pomoc w klasyfikacji ciężkości choroby. Jednak we wcześniejszej analizie przeprowadzonej przez NAPAAC ustalono, że wartości liczby retikulocytów różnią się istotnie w zależności od instytucji, co sprawia, że włączenie ich do kryteriów diagnostycznych jest niepewne.2 Aby rozwiązać ten problem, Rogers i wsp. przedstawiają interesującą obserwację na podstawie swoich danych, dotyczącą braku korelacji między hemoglobiną a liczbą retikulocytów w ich kohorcie dziecięcej w momencie rozpoznania i sugerują, że hemoglobina może być dokładniejszym i istotniejszym klinicznie parametrem, na którym należy opierać decyzje dotyczące postępowania. Chociaż kryteria Camitta przetrwały próbę czasu, a ich stosowanie jest silnym zaleceniem, niektóre z ich elementów opierają się na stosunkowo niskiej jakości danych źródłowych na poziomie C.4 Ustalenia przedstawione w pracy Rogersa i wsp. ponownie podkreślają znaczenie ciągłego przeglądu i modyfikacji kryteriów diagnostycznych w miarę pojawiania się nowych zestawów danych, takich jak zestawione przez NAPAAC.

Podobnie, zestawienie i opisanie przez współpracujące grupy aktualnych wzorców praktyki klinicznej i stopnia jej zgodności z wytycznymi konsensusu jest ważnym elementem ciągłego doskonalenia praktyki, szczególnie w przypadku rzadkich schorzeń, w których indywidualne doświadczenie instytucjonalne może być ograniczone. Obecnie jedną z najszerzej akceptowanych decyzji dotyczących postępowania w leczeniu młodych chorych na AA jest oferowanie HCT u chorych w wieku poniżej 40 lat, którzy mają zgodnego w HLA dawcę spośród rodzeństwa.74 W przypadku osób bez MSD jako leczenie początkowe stosuje się IST z globuliną antytymocytarną (ATG), najczęściej końską, w połączeniu z cyklosporyną, a HCT od dawców niespokrewnionych (UD) rezerwuje się dla osób, które nie odpowiadają na leczenie lub u których nastąpił nawrót choroby po IST. W kohorcie przedstawionej w analizie Rogersa i wsp. większość HCT podjętych jako terapia drugiego rzutu dotyczyła UD, co wskazuje na brak MSD do zastosowania na początku, a u tych, którzy ostatecznie otrzymali HSCT drugiego rzutu od MSD, nie jest jasne, dlaczego ten dawca nie został wykorzystany na początku. Na to pytanie będzie można odpowiedzieć w przyszłych analizach NAPAAC.

Analiza Rogersa i wsp. wykazała uderzającą różnicę w wynikach po IST u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z historyczną kohortą pacjentów dorosłych. Podczas gdy całkowitą odpowiedź (complete response, CR) obserwowano tylko u 10% dorosłych leczonych IST,8 w kohorcie dziecięcej odsetek CR wynosił prawie 60%. Pomimo tak doskonałego odsetka odpowiedzi, wzorzec ciągłych zdarzeń, w tym zgon, nawrót lub transformacja w złośliwy nowotwór hematologiczny po IST, spowodował rozczarowujące 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) wynoszące 62%, podobne do wyników przedstawionych przez Yoshidę i wsp.6. Stwierdzenie utrzymywania się tego wzorca zdarzeń nawet po pozornie skutecznej terapii IST dodatkowo wzmacnia pogląd, że normalizacja parametrów krwi obwodowej i komórkowości szpiku po immunosupresji nie oznacza normalizacji klonalności krwiotwórczej i/lub repertuaru immunologicznego, a w konsekwencji niegdyś aplastyczny szpik pozostaje w ciągłym zagrożeniu nawrotem aplazji, ewolucji klonalnej i/lub transformacji złośliwej (ryc. 1).

Rycina 1.Pośredniczący atak immunologiczny na krwiotwórcze komórki macierzyste (HSC) i potencjalne odpowiedzi na leczenie. IST: leczenie immunosupresyjne; HCT: przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.

Ten opis wzorców odpowiedzi i późniejszego nawrotu (lub innego zdarzenia) w pediatrycznym AA rodzi co najmniej trzy ważne pytania. Po pierwsze, jaka jest najbardziej odpowiednia terapia ratunkowa dla tych pacjentów, u których doszło do nawrotu po początkowym IST? Po drugie, czy biorąc pod uwagę wysoki odsetek nawrotów/wydarzeń, HCT od dowolnego dobranego dawcy powinno być rozważane jako terapia pierwszego rzutu u dzieci? Po trzecie, czy opracowywane są lepsze biomarkery, które mogłyby stanowić lepszą wskazówkę w wyborze pomiędzy tymi opcjami leczenia? Jeśli chodzi o pierwsze pytanie, praca Rogersa i wsp. dostarcza jasnych wskazówek. Ponowne leczenie było wymagane w 35% przypadków, a terapia drugiej linii z zastosowaniem allogenicznego HCT zapewniała lepszy EFS niż drugi kurs IST. Te połączone wyniki niestabilnych odpowiedzi na IST i wysoki odsetek trwałych odpowiedzi na HCT przyczyniają się do rozwijającej się debaty, czy HCT od dowolnego dopasowanego dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego) jest preferowane zamiast IST jako terapia początkowa u pacjentów pediatrycznych z potwierdzonym AA. Na to pytanie najlepiej odpowiedzieć w randomizowanym badaniu klinicznym, choć takie przedsięwzięcie wymagałoby długoterminowego zaangażowania i jest możliwe do zrealizowania jedynie przez konsorcja takie jak NAPAAC. Wreszcie, rozwój biomarkerów jest krytycznie potrzebny do dokładniejszego określenia stopnia ograniczenia klonalnego (a zatem ryzyka progresji klonalnej) i/lub bieżącego potencjału ataku immunologicznego (a zatem nawrotu po IST), aby pomóc w ustaleniu, czy jako terapię wstępną należy zaproponować IST czy HCT. Wyraźnie widać, że w badaniach, w których ograniczona klonalność jest oczywista poprzez analizę genomiczną lub cytogenetyczną, obserwuje się gorsze wyniki IST, wskazując, że z bardziej czułymi technikami ukierunkowanymi na ocenę puli komórek macierzystych, powinny nastąpić bardziej świadome decyzje terapeutyczne.9 Ponownie, jest prawdopodobne, że tylko dzięki skoordynowanym wysiłkom konsorcjów zostanie zgromadzona wystarczająca ilość próbek biomarkerów, aby zacząć zajmować się tą niezaspokojoną potrzebą.

Jednym z wyraźnych czynników determinujących wynik kliniczny niezależnie od wybranej terapii jest pewność, z jaką postawiono diagnozę. Coraz bardziej docenia się, że ukryte konstytucyjne zespoły niewydolności szpiku kostnego mogą leżeć u podstaw tego, co uważa się za prezentację idiopatycznego AA, z istotnymi implikacjami dla postępowania z pacjentem. Dzięki coraz łatwiej dostępnym technikom oceny długości telomerów10 i sekwencjonowaniu następnej generacji w celu oceny zmian w linii zarodkowej11 możliwa jest reklasyfikacja wielu przypadków AA, zarówno podczas prospektywnego opracowywania nowych przypadków, jak i retrospektywnie, na podstawie archiwalnych próbek diagnostycznych, co dodatkowo wpłynie na przyszłe algorytmy leczenia. Ponieważ większa świadomość kliniczna znaczenia diagnostyki z pewnością spotkała się z większymi możliwościami technicznymi diagnostyki, zalecenia konsensusu w coraz większym stopniu uwzględniają ocenę zespołów konstytucjonalnych poprzez badanie łamliwości chromosomów u wszystkich pacjentów z AA zgłaszających się w wieku poniżej 50 lat. Ocena długości telomerów zostanie prawdopodobnie dodana do rutynowego panelu badań w najbliższej przyszłości.4 Odzwierciedlając te wytyczne, Rogers i wsp. opisują, że podczas gdy ocena łamliwości chromosomalnej została przeprowadzona u większości dzieci, ocena długości telomerów została przeprowadzona podczas diagnozy tylko u jednej trzeciej z nich.

Rejestry są kluczowymi narzędziami w wysiłkach mających na celu poprawę wyników pacjentów z rzadkimi chorobami i ich rodzin. Służą one jako środek do gromadzenia rzadkich danych w standardowym formacie w celu osiągnięcia znaczących rozmiarów próbki do późniejszej analizy i umożliwiają porównanie z kohortami historycznymi lub międzynarodowymi, ułatwiają współpracę, generują hipotezy do przetestowania w przyszłości i zapewniają ramy dla gromadzenia próbek z adnotacjami i badań translacyjnych. Ponadto udział w raportowaniu rejestrów przyczynia się do osiągnięcia spójnego i kompletnego opracowania nowych przypadków oraz zapewnia środki do formułowania i dystrybucji możliwości edukacyjnych, w tym wielodyscyplinarnych dyskusji, które są tak często potrzebne w leczeniu rzadkich schorzeń. Rejestry umożliwiają identyfikację pacjentów, informując o ocenach epidemiologicznych i obszarach potrzeb, a także mogą pomóc w alokacji ograniczonych zasobów. Rejestry mogą ułatwić ocenę wykonalności i planowanie badań klinicznych. Znaczenie rejestrów dotyczących w szczególności AA jest odzwierciedlone w rosnącej liczbie publikacji opisujących krajowe dane dotyczące wyników w AA.14122 W tym wydaniu Haematologica, Rogers i wsp. wnieśli istotny wkład do tej puli danych, informując o optymalnym podejściu diagnostycznym i terapeutycznym oraz, co równie ważne, podkreślając możliwości dalszych badań i dyskusji w pediatrycznym AA.

Przypisy

  • FinansowanieLF jest wspierany przez Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure z Maddie Riewoldt’s Vision.
  1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Immunosuppressive therapy for pediatric aplastic anemia: a North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium study. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
  2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnoza i leczenie pediatrycznej nabytej niedokrwistości aplastycznej (AAA): wstępne badanie North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
  3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Ciężka niedokrwistość aplastyczna: prospektywne badanie wpływu wczesnego przeszczepu szpiku na ostrą śmiertelność. Blood. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
  4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Wytyczne dotyczące diagnostyki i postępowania w niedokrwistości aplastycznej u dorosłych. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
  5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
  6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. Leczenie pierwszego rzutu ciężkiej niedokrwistości aplastycznej u dzieci: przeszczepienie szpiku kostnego od dopasowanego dawcy rodzinnego kontra leczenie immunosupresyjne. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
  7. Bacigalupo A. Jak leczę nabytą niedokrwistość aplastyczną. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
  8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
  9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
  10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Porównanie metod pomiaru długości telomerów. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
  11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Poprawa precyzji diagnostycznej, opieki i definicji zespołów przy użyciu kompleksowego sekwencjonowania następnej generacji dla dziedzicznych zespołów niewydolności szpiku kostnego. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
  12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastic anemia in the elderly: a nationwide survey on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
  13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Częstość występowania i wynik nabytej niedokrwistości aplastycznej: dane z rzeczywistego świata od pacjentów zdiagnozowanych w Szwecji w latach 2000-2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
  14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Current Treatment Patterns of Aplastic Anemia in China: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar