Phage-Antibiotic Synergy is Driven by a Unique Combination of Antibacterial Mechanism of Action and Stoichiometry
Abstract
Ciągły wzrost oporności na antybiotyki powoduje kryzys medyczny. Bakteriofag (fag) został okrzyknięty jedną z możliwych opcji terapeutycznych w celu zwiększenia skuteczności antybiotyków. Jednakże, tylko kilka badań zajęło się synergistyczną relacją pomiędzy fagiem a antybiotykami. Tutaj przedstawiamy kompleksową analizę interakcji fag-antybiotyk, która ocenia synergizm, addytywność i antagonizm dla wszystkich klas antybiotyków w klinicznie osiągalnych stechiometriach. Połączyliśmy optyczny odczyt na płytkach mikrotitracyjnych w czasie rzeczywistym z matrycową mapą cieplną potencji leczenia, aby zmierzyć synergię faga i antybiotyku (PAS), proces, który nazywamy synografią. Synografia fagowo-antybiotykowa została przeprowadzona przeciwko pandemicznej, lekoopornej grupie klonów E. coli (ExPEC) z poziomami antybiotyków pokrywającymi się z minimalnym stężeniem inhibitora (MIC) w siedmiu rzędach miana wirusa. Nasze wyniki sugerują, że w pewnych warunkach fagi zapewniają efekt adiuwacyjny poprzez obniżenie MIC dla szczepów lekoopornych. Co więcej, synergistyczne i antagonistyczne interakcje są wysoce zależne od mechanizmu hamowania bakterii przez klasę antybiotyków sparowanych z fagiem, a gdy obserwuje się synergizm, hamuje on pojawianie się komórek opornych. Warunki panujące u gospodarza, które symulują środowisko infekcji, w tym surowica i mocz, tłumią PAS w sposób zależny od wzrostu bakterii. Wreszcie, wielkość wybuchu faga wydaje się być istotnym czynnikiem wpływającym na synergizm. Łącznie, dane te sugerują, że fagi lityczne mogą reanimować nieskuteczne antybiotyki dla wcześniej opornych bakterii, podczas gdy również synergizują z antybiotykami w sposób zależny od klasy, procesy, które mogą być tłumione przez niższe tempo wzrostu bakterii znalezione w środowiskach gospodarzy.
Oświadczenie o znaczeniu Terapia bakteriofagowa (fagowa) jest obiecującym podejściem do zwalczania wzrostu wielolekoopornych bakterii. Obecnie preferowaną metodą kliniczną jest łączenie fagów z antybiotykami, co, jak się uważa, zwiększa skuteczność terapii. Jednakże, odnotowano antagonizm pomiędzy fagiem a antybiotykami, wybór faga i antybiotyku nie jest często ustalany empirycznie, a wpływ czynników gospodarza na skuteczność nie jest znany. Tutaj badamy interakcje fag-antybiotyk w odniesieniu do antybiotyków o różnych mechanizmach działania. Nasze wyniki sugerują, że fag może obniżyć roboczy MIC dla szczepów bakteryjnych już opornych na antybiotyk, jest zależny od klasy antybiotyku i stechiometrii parowania, i jest dramatycznie zależny od mikrośrodowiska gospodarza.
.