Physiology in Perspective: Structure and Function-Anatomy and Physiology Are Integral

„Anatomia jest dla fizjologii tym, czym geografia dla historii; opisuje teatr wydarzeń.” Cytat ten pochodzi od Jeana François Fernela, XVI-wiecznego francuskiego lekarza, który wprowadził termin fizjologia, aby opisać badanie funkcji organizmu. Podkreślając ścisły związek między anatomią i fizjologią, Fernel podążał za tradycją starożytnych greckich lekarzy z III wieku p.n.e., Herofilusa i Erasistratusa, którzy pracowali w Muzeum Aleksandryjskim. Dostrzegli oni znaczenie struktury dla funkcji ludzkiego ciała i dokonali wielu odkryć, które zostały utracone aż do naukowego renesansu w XV i XVI wieku. W naszym nowoczesnym redukcjonistycznym podejściu do badań biomedycznych, często zapominamy o lekcjach wyniesionych od Fernela, Herofilusa i Erasistratusa, że badając integralny związek pomiędzy strukturą i funkcją, zyskujemy bardziej dogłębne zrozumienie fizjologii. W artykułach przeglądowych w tym numerze Fizjologii badamy wgląd w związek pomiędzy strukturą i funkcją.

Modele hodowli komórkowych są często wykorzystywane do pogłębiania naszego zrozumienia fizjologii. Chociaż płaskie, dwuwymiarowe (2D) kultury komórkowe zdominowały przeszłe badania biomedyczne, ostatnie eksperymenty przesunęły się w kierunku użycia trójwymiarowych (3D) modeli kultur komórkowych, które dokładniej naśladują strukturalną rzeczywistość komórkowego mikrośrodowiska i w ten sposób zapewniają lepsze podstawy fizjologii. W swoim przeglądzie (3), Duval i wsp. omawiają wyzwania związane z tworzeniem trójwymiarowych modeli hodowli komórkowych, które wyjaśniają różnice w proliferacji, ruchu, apoptozie, odpowiedziach mechanicznych i macierzy zewnątrzkomórkowej. Przedstawiają krytyczną ocenę zalet i wad zarówno metod hodowli komórek 3D jak i 2D. Wraz z dalszym rozwojem, modele hodowli komórkowych 3D będą prawdopodobnie stanowić coraz bardziej atrakcyjną platformę dla podstawowych badań fizjologicznych. W międzyczasie, dokładne zrozumienie każdej z metod hodowli powinno pomóc naukowcom w wyborze optymalnej metody hodowli komórek dla danego eksperymentu, zwiększając prawdopodobieństwo postępu badań w terapiach nowotworowych, różnicowaniu komórek macierzystych, gojeniu ran, medycynie regeneracyjnej i wielu innych zastosowaniach.

Zależności struktura/funkcja naszych tkanek i narządów są utrzymywane poprzez delikatną równowagę proliferacji i różnicowania dorosłych komórek macierzystych rezydujących w tkankach. Poprzez włączenie zarówno lokalnych jak i humoralnych sygnałów biologicznych, dorosłe komórki macierzyste mogą reagować na wewnętrzne i zewnętrzne zmiany wpływające na tkankę, w której żyją. Badanie molekularnych i komórkowych mechanizmów zachowania się dorosłych komórek macierzystych dostarcza nowego spojrzenia na to, jak nasz organizm utrzymuje funkcje narządów i tkanek; zaburzenia tych sygnałów mogą powodować – lub przyczyniać się do – patologii takich jak nieswoiste zapalenia jelit i nowotwory. Ze względu na trudne luminalne środowisko przewodu pokarmowego (GI), specyficzne tkankowo dorosłe komórki macierzyste są krytyczne dla przywrócenia homeostazy poprzez zapewnienie ciągłego źródła regenerowanej tkanki nabłonkowej. W swoim przeglądzie (1) Andersson-Rolf i współpracownicy omawiają, w jaki sposób dorosłe komórki macierzyste regulują homeostazę tkanek w normalnym obrocie tkankowym, jak również w obecności miejscowych i przewlekłych uszkodzeń. Włączając zarówno lokalne, jak i humoralne sygnały biologiczne, dorosłe komórki macierzyste mogą odpowiadać na wewnętrzne i zewnętrzne zmiany wpływające na tkankę, w której rezydują. Przedstawiają wykorzystanie systemu organoidów 3D opartych na dorosłych komórkach macierzystych do zastosowań w badaniach przesiewowych leków, biobankowaniu tkanek, modelowaniu chorób i potencjalnej terapii komórkowej. Niedawno uzyskany wgląd w biologię dorosłych komórek macierzystych i konsekwentny rozwój technologii organoidów znacznie rozszerzyły możliwości eksperymentalne badania chorób człowieka i dają nadzieję na rozwój nowych strategii terapeutycznych dla medycyny regeneracyjnej

Ciekawie złożony przykład struktury i funkcji relacji jest udowodnione przez komórki śródbłonka, które linii światła naczyń krwionośnych, gdzie pośredniczą homeostatyczną regulację napięcia mięśni gładkich naczyń krwionośnych, aby wpłynąć na przepływ krwi, aby dopasować tkanki metaboliczne zapotrzebowanie na składniki odżywcze i tlen. Po okresie dojrzewania, większość zdrowych komórek śródbłonka leży w uśpieniu, aż do momentu, gdy są potrzebne do pomocy w naprawie zranionej tkanki poprzez zwiększenie unaczynienia. Dysfunkcja komórek śródbłonka prowadzi do niedokrwienia tkanek i jest często widoczna w procesie starzenia się i dolegliwościach związanych z wiekiem, takich jak cukrzyca, zanik mięśni i osteoporoza. Wysiłki kliniczne mające na celu promowanie angiogenezy w dużej mierze koncentrowały się na szlakach czynników wzrostu z mieszanymi rezultatami. W swoim przeglądzie (5), Sawada i Arany omawiają niedawno odkryty repertuar wewnątrzkomórkowych cząsteczek śródbłonka, które są krytyczne dla metabolizmu śródbłonka i odgrywają ważną rolę w regulacji angiogenezy. Odkrycie, że komórki śródbłonka są wysoce glikolityczne, ujawniło glikolizę jako potencjalny cel terapeutyczny wpływający na angiogenezę. Ten cel terapeutyczny może prowadzić do znacznego postępu w leczeniu niedokrwienia w chorobach sercowo-naczyniowych i dolegliwościach związanych z wiekiem, a także w chorobach charakteryzujących się perturbacjami metabolicznymi, takimi jak upośledzona tolerancja glukozy i nadmierna akumulacja lipidów.

W dorosłym człowieku, mózg stanowi ~2% całkowitej masy ciała, ale zużywa prawie 20% całkowitej podaży tlenu. Zużywany tlen jest wykorzystywany przez mitochondria do produkcji ATP poprzez fosforylację oksydacyjną w serii procesów komórkowych znanych pod wspólną nazwą bioenergetyki mitochondrialnej. Równocześnie w zdrowych komórkach regularnie zachodzi biogeneza mitochondriów w celu utrzymania odpowiedniej populacji sprawnych mitochondriów. Oprócz zmniejszonej produkcji ATP, zaburzenia bioenergetyki mogą skutkować zwiększoną generacją reaktywnych form tlenu, prowadząc do mitochondrialnego stresu oksydacyjnego, który z kolei opóźnia biogenezę mitochondrialną. W swoim przeglądzie (2) Chan i Chan badają rolę wadliwej bioenergetyki mitochondrialnej i biogenezy w patofizjologii nadciśnienia tętniczego związanego ze stresem oksydacyjnym w mózgu. Bardziej ogólnie, omawiają oni genetyczne regulatory kluczowych cząsteczek zaangażowanych w wiele mechanizmów komórkowych, które regulują bioenergetykę i biogenezę mitochondriów. Dysfunkcja mitochondriów wpływa na ogólne funkcje komórkowe, zwłaszcza w organach o wysokim zapotrzebowaniu na energię, takich jak mózg. Dalsze zrozumienie patofizjologii wadliwej bioenergetyki mitochondrialnej i biogenezy może prowadzić do nowych terapii w leczeniu chorób narządów o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym, w tym nadciśnienia związanego ze stresem oksydacyjnym w mózgu.

Nadreaktywność dróg oddechowych u pacjentów z astmą jest definiowana jako zwiększone zwężenie dróg oddechowych w odpowiedzi na dany poziom bodźca. Ponadto, zwężenie dróg oddechowych w nadreaktywnych drogach oddechowych często utrzymuje się bez wykazywania normalnego efektu rozszerzającego głębokiego wdechu (DI). Zwężenie dróg oddechowych zależy od siły generowanej przez stymulowane mięśnie gładkie dróg oddechowych (ASM), co jest również odzwierciedleniem złożonej kaskady sygnalizacyjnej. W swoim przeglądzie (4) Lutchen i współpracownicy analizują patofizjologię leżącą u podstaw nadreaktywności dróg oddechowych. Omawiają, w jaki sposób aparat kurczliwy ASM zależy od jego dynamicznej historii długości, ale w sposób, który jest bardzo trudny do bezpośredniego przełożenia na odpowiedź dróg oddechowych w stanie nienaruszonym. Badają, w jaki sposób przebudowa ściany dróg oddechowych może wzmocnić tendencję do nadmiernego skurczu, jednocześnie zmniejszając jej reaktywność na DI poprzez wzrost sztywności. Ponadto, heterogenny remodeling w drogach oddechowych chorych na astmę może przyczynić się do dalszego wzmocnienia spadku funkcji całego płuca, czyniąc DI jeszcze mniej skutecznym. Do tego należy dodać wpływ zapalenia i zmienionych sił mechanicznych w przebudowie dróg oddechowych w astmie. Ostatecznie, leczenie będzie musiało docenić, że patofizjologia astmy jest wyłaniającą się konsekwencją zespołowego zachowania wszystkich dróg oddechowych i części składowych ściany w całym płucu.

KanałyORAI są wszechobecne, przewodzące wapń kanały, które mają krytyczne znaczenie dla dużej liczby funkcji fizjologicznych, w tym, ale nie ograniczone do funkcji immunologicznej, rozwoju mięśni szkieletowych, funkcji sercowo-naczyniowej, rozwoju kości, spermy i szkliwa oraz potu, łez i produkcji mleka, między innymi. W swoim przeglądzie (6), Trebak i Putney badają te i inne kluczowe role kanałów jonowych ORAI, które są podkreślone przez fakt, że pacjenci z niedoborem ORAI1 mają niedobór odporności i cierpią na hipotonię mięśni, hipohydrozę i dysplazję ektodermalną, i nie przeżywają długo bez przeszczepów szpiku kostnego. Mutacje w ORAI1 lub zmieniona ekspresja tych kanałów leżą u podstaw wielu chorób, w tym niedoboru odporności, autoimmunizacji, dystrofii mięśniowej, nadciśnienia, przebudowy naczyń, astmy, przerostu serca, bezpłodności i kilku rodzajów nowotworów. Dlatego badania nad mechanizmami transkrypcyjnej i translacyjnej kontroli ORAI, molekularnym makijażem białek ORAI w błonie plazmatycznej i ich molekularnymi mechanizmami regulacji przez drugich posłańców i białka sygnalizacyjne są kluczowe dla zrozumienia ludzkiej fizjologii i rozwoju strategii terapeutycznych ukierunkowanych na stany chorobowe, w których występuje zaburzenie kanału ORAI.

FOOTNOTES

• Żaden konflikt interesów, finansowy lub inny, nie został zgłoszony przez autora(ów).

.