Badanie J-ALEX - czy alektynib w pierwszej linii leczenia jest nowym standardem postępowania? | RegTech

W przypadku chorych na przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z obecnością kinazy anaplastycznej (ALK) opcje leczenia zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii stają się coraz bardziej złożone. W Stanach Zjednoczonych zarówno kryzotynib, jak i certynib są zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) do stosowania w pierwszej linii, a certynib, alektynib i ostatnio brygatynib zostały zatwierdzone przez FDA do stosowania w drugiej linii po progresji choroby po zastosowaniu kryzotynibu (1). Prowadzone są badania nad kilkoma innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej ALK (TKI), przy czym lorlatynib uzyskał ostatnio status przełomowego leku FDA w leczeniu drugiej linii, a ensartinib również wykazuje znaczącą skuteczność u pacjentów leczonych uprzednio ALK TKI (2,3).

W badaniach III fazy PROFILE 1014 z kryzotynibem i ASCEND-4 z certynibem, leki te były porównywane bezpośrednio z podwójną chemioterapią platynową u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z pozytywnym wynikiem ALK. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była poprawa przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu ze standardową chemioterapią (4,5). Crizotinib 250 mg dwa razy na dobę w porównaniu z cisplatyną lub karboplatyną plus pemetreksed wykazał korzyść w zakresie PFS wynoszącą 10,9 w porównaniu z 7 miesiącami oraz obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) wynoszący 74% w porównaniu z 45% w przypadku chemioterapii (4). W badaniu ASCEND-4 certynib w dawce 750 mg na dobę spowodował medianę PFS wynoszącą 16,6 miesiąca w porównaniu z 8,1 miesiąca w przypadku czterech cykli cisplatyny lub karboplatyny plus pemetreksed, a następnie podtrzymującego leczenia pemetreksedem (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). W przypadku certynibu ORR wynosił 72,5% w porównaniu z 26,7% w przypadku chemioterapii (5). Crizotinib uzyskał następnie zatwierdzenie jako lek pierwszego wyboru w listopadzie 2013 roku, a ceritinib został zatwierdzony jako opcja upfront przez FDA w maju 2017 roku.

W przeciwieństwie do projektu badania w powyższych próbach wykorzystujących chemioterapię jako komparator, badanie J-ALEX było pierwszym randomizowanym badaniem III fazy bezpośrednio porównującym dwa inhibitory ALK (alektynib versus crizotinib) w pierwszej linii (6). Alektynib jest znanym, silnym inhibitorem ALK drugiej generacji o znacznej penetracji do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz aktywności wobec kilku znanych mutacji oporności na kryzotynib (7). W japońskim badaniu I/II fazy z pojedynczym ramieniem, w którym uczestniczyli chorzy na NSCLC poddawani chemioterapii, ale nie otrzymujący inhibitora ALK, alektynib wykazał ORR wynoszący 93,5% przy medianie PFS, która nie została osiągnięta w momencie analizy danych (8). Ta imponująca odpowiedź i wydłużony PFS wyznaczyły etap większego badania III fazy J-ALEX, którego projekt badania i wyniki zostaną omówione w niniejszym dokumencie.

Badanie J-ALEX było wieloośrodkowym badaniem III fazy z otwartą etykietą, prowadzonym wyłącznie w Japonii w 41 ośrodkach badawczych. W okresie od listopada 2013 r. do sierpnia 2015 r. 207 japońskich pacjentów z ALK dodatnim NSCLC w stadium IIIB/IV, którzy wcześniej otrzymywali 0-1 linię chemioterapii, ale nie otrzymywali wcześniej ALK TKI, poddano randomizacji do alektynibu w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub kryzotynibu w dawce 250 mg dwa razy na dobę. Pacjenci musieli być w wieku co najmniej 20 lat, a dodatni wynik badania ALK potwierdzono za pomocą immunohistochemii (IHC) i hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) lub reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR), jeśli wyniki tych pierwszych testów były niejednoznaczne. Pacjenci musieli mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, a odpowiedź była mierzona przy użyciu Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Pacjenci byli wykluczani, jeśli wcześniej otrzymywali inhibitor ALK, mieli obecne lub poprzednie dowody radiograficzne śródmiąższowej choroby płuc, mieli objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub jakikolwiek rodzaj wysięku wymagającego drenażu (6).

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania alektynibu lub kryzotynibu, z dalszą stratyfikacją według stanu sprawności, stadium choroby lub linii leczenia. Charakterystyka pacjentów była ogólnie dobrze zrównoważona, z jednym wyjątkiem, że przerzuty do mózgu były obecne u 27,9% pacjentów w grupie crizotinibu w porównaniu z 13,6% w grupie alektynibu. Co ciekawe, około jedna trzecia pacjentów w każdym z ramion otrzymała jedną linię chemioterapii przed włączeniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a drugorzędowymi punktami końcowymi: przeżycie całkowite (overall survival, OS), ORR, czas trwania odpowiedzi (duration of response, DOR), czas do wystąpienia odpowiedzi (time to response, TTR), jakość życia związana ze stanem zdrowia, bezpieczeństwo oraz czas do pojawienia się przerzutów do mózgu, jeśli ich nie było na poziomie wyjściowym, lub czas do progresji przerzutów do mózgu, jeśli były obecne na poziomie wyjściowym (6).

W czasie planowanej analizy okresowej mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu alektynibu (20,3 miesiąca w dolnej granicy CI) i wynosiła 10,2 miesiąca w ramieniu kryzotynibu (HR 0,34, 99,7% CI 0,17-0,70). ORR alektynibu w populacji leczonej zgodnie z intencją leczenia wynosił 85,4% (95% CI 78,6-92,3) w porównaniu z 70,2% (95% CI 61,4-79) w ramieniu z kryzotynibem. W podgrupie chorych z przerzutami do mózgu obserwowano również znamienną poprawę odpowiedzi na alektynib (HR 0,08, 95% CI 0,01-0,61). U pacjentów ze zmianami przerzutowymi do mózgu na początku badania HR dla czasu do wystąpienia progresji zmiany przerzutowej do mózgu lub zgonu wynosił 0,16 (95% CI 0,02-1,28), a u pacjentów bez zmian przerzutowych do mózgu na początku badania HR dla czasu do wystąpienia zmiany przerzutowej do mózgu lub zgonu wynosił 0,41 (95% CI 0,17-1,01). Działania niepożądane wszystkich stopni były korzystne dla alektynibu, przy czym najczęstszymi działaniami niepożądanymi w ramieniu z alektynibem były zaparcia (35%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (20,4%) i dysgeusia (18,4%). W ramieniu z crizotinibem istotnie częściej występowały nudności (74%), biegunka (73,1%), wymioty (57,5%), zaburzenia widzenia (54,8%), dysgeuzja (51,9%), zaparcia (44,2%) i podwyższenie aktywności transaminaz (31%). Jeśli chodzi o OS, dane na ten temat są obecnie niedojrzałe. Na podstawie tych wyników autorzy doszli do wniosku, że alektynib powinien stać się nowym standardem postępowania w pierwszej linii leczenia zaawansowanego NSCLC z pozytywnym wynikiem ALK (6).

Wyniki tego badania są z pewnością przekonujące. Główne wady badania to (I) przeprowadzenie go wyłącznie na pacjentach japońskich; (II) stosunkowo duży odsetek pacjentów poddanych wcześniej chemioterapii; oraz (III) znacząco większy odsetek pacjentów z przerzutami do mózgu w ramieniu z crizotinibem w porównaniu z ramieniem z alektynibem, ogólnie rzecz biorąc, badanie zostało dobrze przeprowadzone, a dwa ostatnie czynniki nie wydają się negatywnie wpływać na wyniki. Najważniejszym pytaniem, które pojawiło się po przedstawieniu wstępnych wyników badania J-ALEX na ASCO w 2016 roku, było pytanie, czy alektynib powinien zastąpić kryzotynib w leczeniu wstępnym? Nie przedstawiono danych dotyczących przeżycia, a eksperci odpowiednio dyskutowali, czy wyniki te można odnieść do szerszej populacji. W Japonii imponujące korzyści w zakresie PFS w połączeniu z bardziej tolerowanym profilem działań niepożądanych i lepszą penetracją do OUN doprowadziły do zatwierdzenia alektynibu jako leku pierwszego wyboru. Chociaż dla reszty świata pozostawał pewien sceptycyzm z wysoce oczekiwanymi wynikami badania ALEX, w którym oczekiwano na sprawdzenie, czy wyniki badania J-ALEX mogą zostać potwierdzone w skali globalnej.

Oczekiwanie na wyniki badania ALEX trwało tylko rok z J-ALEX przedstawionym na ASCO 2016 i ALEX na ASCO 2017 z jednoczesną publikacją w czerwcu 2017 roku. Badanie ALEX było międzynarodowym badaniem III fazy rozpoczętym w 161 lokalizacjach w 31 krajach, z udziałem 303 chorych na przerzutowego NSCLC ALK dodatniego, którzy byli randomizowani do alektynibu w dawce 600 mg dwa razy na dobę lub kryzotynibu w dawce 250 mg dwa razy na dobę, przy czym pierwszorzędowym punktem końcowym ponownie było PFS (9). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do progresji w OUN, ORR, DOR, OS, jakość życia i bezpieczeństwo. Po obserwacji trwającej 17,6 miesiąca w ramieniu z crizotynibem i 18,6 miesiąca w ramieniu z alektynibem, mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu z alektynibem w porównaniu z 11,1 miesiąca w ramieniu z crizotynibem (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). Efekt ten był widoczny w niemal wszystkich podgrupach, z wyjątkiem palaczy i pacjentów z 2. stopniem ECOG, choć były to niewielkie liczby pacjentów. Czas do progresji w OUN był również istotnie dłuższy w przypadku alektynibu, z 12-miesięcznym odsetkiem występowania progresji w OUN wynoszącym 9,4% (95% CI 5,4-14,7) w przypadku alektynibu w porównaniu z 41,4% (95% CI 33,2-49,4) w ramieniu z kryzotynibem. Wśród pacjentów z mierzalnymi przerzutami do OUN na początku leczenia, 81% (95% CI 58-95) uzyskało odpowiedź w ramieniu alektynibu w porównaniu z 50% (95% CI 28-72) w ramieniu kryzotynibu, przy czym 38% w ramieniu alektynibu uzyskało całkowitą odpowiedź. ORR wyniósł 82,9% (95% CI 76-88,5) w ramieniu alektynibu w porównaniu z 75,5% (95% CI 67,8-82,1) w ramieniu kryzotynibu, przy czym 41% pacjentów w ramieniu alektynibu doświadczyło zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w porównaniu z 50% w ramieniu kryzotynibu. Mediana danych dotyczących OS w czasie analizy była niedojrzała, ale nie faworyzowała wyraźnie żadnego z ramion (9).

Projekt badania ALEX różnił się od projektu badania J-ALEX tym, że populacja badana obejmowała pacjentów z wielu krajów, dawka alektynibu wynosiła 600 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 300 mg dwa razy na dobę, a pacjenci byli naiwni w stosunku do leczenia, podczas gdy pacjenci w badaniu J-ALEX mogli początkowo otrzymywać chemioterapię. Wyniki obu badań były jednak bardzo zbliżone do siebie i wyraźnie wykazały, że w warunkach pierwszej linii leczenia alektynib jest lepszy od kryzotynibu pod względem PFS, ORR, odpowiedzi ze strony OUN i toksyczności. W badaniu J-ALEX lek w dawce 300 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 600 mg dwa razy na dobę w badaniu ALEX wydaje się charakteryzować porównywalnym odsetkiem odpowiedzi na leczenie i potencjalnie mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych – u 26% pacjentów w badaniu J-ALEX wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4. w porównaniu z 41% pacjentów w badaniu ALEX, u których wystąpiło co najmniej zdarzenie niepożądane stopnia 3. Jeśli chodzi o odpowiedź w OUN, w badaniu J-ALEX w ramieniu alektynibu było tylko 13,6% pacjentów z mierzalnymi zmianami w mózgu, w porównaniu z 42% w badaniu ALEX, dlatego pomimo znacznych odpowiedzi w OUN w obu badaniach, trudno jest dokonywać porównań dawek przy małej liczebności próby z pozytywnymi wynikami w OUN w badaniu J-ALEX. Niemniej jednak dane te potwierdzają znaczącą penetrację alektynibu do OUN, co stanowi dodatkową korzyść wynikającą z zastosowania inhibitorów ALK drugiej generacji w porównaniu z pierwszym w swojej klasie kryzotynibem.

Przy sukcesie badań J-ALEX i ALEX, które wykazały wyższość alektynibu nad kryzotynibem w pierwszej linii leczenia, pojawia się ważne pytanie: Czy lepiej jest rozpocząć leczenie od inhibitora ALK drugiej generacji, takiego jak alektynib lub certynib, czy też preferowana jest terapia sekwencyjna z zastosowaniem kryzotynibu, a następnie inhibitora ALK drugiej generacji w momencie progresji? Ponieważ dane dotyczące OS w badaniach J-ALEX i ALEX są niedojrzałe, można hipotetycznie przeanalizować PFS. Jeśli średni PFS przy pierwszej linii crizotinibu w badaniu PROFILE 1014 wynosi około 11 miesięcy, a przy zastosowaniu alektynibu lub ceritinibu w momencie progresji po crizotinibie wynosi około 7-8 miesięcy (10,11), to docelowy lek drugiej generacji w pierwszej linii powinien przekraczać 19 miesięcy, aby można było uznać go za lepszy od podejścia sekwencyjnego. W obu badaniach J-ALEX i ALEX alektynib w momencie przeprowadzania analizy nie osiągnął mediany PFS, chociaż przy dolnej granicy CI PFS wynoszącej 20,3 i 17,7 miesiąca, odpowiednio w badaniach J-ALEX i ALEX, tendencja z pewnością przekracza 19 miesięcy. Najnowszy zatwierdzony lek drugiej linii, brygatynib, wykazał w badaniu fazy I/II u uprzednio leczonych pacjentów z ALK dodatnim NSCLC medianę PFS wynoszącą 13,2 miesiąca, co jest pierwszym ALK TKI wykazującym ponadroczne PFS przynajmniej w drugiej linii (12). To jeszcze bardziej przesuwa do przodu hipotetyczny margines sekwencyjnego PFS, jeśli kryzotynib jest stosowany z góry, a następnie lek taki jak brygatynib.

W związku z tym wybór leku pierwszego rzutu jest być może nieco bardziej złożony, niż się wydaje. Ogólnie jednak wyniki badań J-ALEX i ALEX z zastosowaniem alektynibu podawanego z wyprzedzeniem są przekonujące i powtarzalne, wyraźnie wykazując korzyść w zakresie PFS, a także lepszą tolerancję i penetrację do OUN w przypadku alektynibu w porównaniu z kryzotynibem. Trudno sobie wyobrazić, aby alektynib nie został zatwierdzony przez FDA jako lek pierwszego wyboru i zastąpił kryzotynib jako nowy standard leczenia. Ponadto, jeśli dane dotyczące przeżycia będą pozytywne, alektynib bez wątpienia stanie się inhibitorem ALK pierwszego wyboru u chorych na ALK dodatniego w zaawansowanym NSCLC. Zastosowanie certynibu na początku leczenia pozostaje nieco mniej jasne, a jego popularność może być ograniczona przez zwiększoną toksyczność żołądkowo-jelitową przy standardowym dawkowaniu, chociaż można to złagodzić, stosując niższe dawki i przyjmując lek z jedzeniem.

Bez solidnych danych dotyczących przeżycia, które przemawiałyby za stosowaniem jednego inhibitora ALK zamiast drugiego, można powiedzieć, że do każdego pacjenta należy podchodzić indywidualnie w odniesieniu do terapii, biorąc pod uwagę kilka czynników. Istotne znaczenie ma dostęp do różnych inhibitorów ALK, działania niepożądane poszczególnych leków, choroby współistniejące, preferencje pacjenta, koszty, obecność przerzutów do OUN oraz przewidywany efekt terapii sekwencyjnej. Leczenie ALK dodatniego NSCLC jest również coraz bardziej dyktowane przez mutacje oporności ALK, przy czym mutacje te są częstsze po leczeniu inhibitorami ALK drugiej generacji, a mutacja G1202R nadaje oporność na wszystkie leki drugiej generacji (13). Być może mniejsze znaczenie ma to, od jakiego inhibitora ALK pacjent zaczyna, a raczej to, jak jest on kolejno prowadzony w oparciu o rozwijającą się biologię guza, dopasowując określony inhibitor ALK, który wykazuje wrażliwość na określoną mutację. Inne mechanizmy oporności również odgrywają rolę i będą brane pod uwagę w dalszej terapii. Ten poziom spersonalizowanej opieki może ostatecznie być sposobem na najdłuższe życie w tej podgrupie pacjentów z NSCLC.

Podsumowując, niewiarygodne jest to, że przed sierpniem 2011 roku, chemioterapia była jedyną opcją dla pacjentów z ALK dodatnim NSCLC z zaawansowaną chorobą. Obecnie istnieją w sumie cztery zatwierdzone przez FDA terapie ALK, a kolejne są w trakcie opracowywania. W pierwszej linii leczenia, crizotinib i ceritinib pozostają opcjami zatwierdzonymi przez FDA, choć ten krajobraz terapeutyczny wkrótce się zmieni w świetle wspomnianych wcześniej wyników badań J-ALEX i ALEX. Dodatkowo, zarówno brygatynib, jak i ensartinib są obecnie oceniane w porównaniu z kryzotynibem jako leki pierwszego rzutu, a wyniki te mogą jeszcze bardziej zmienić algorytm leczenia pierwszego rzutu (14,15). Przyszłość leczenia ALK-dodatniego NSCLC jest niewątpliwie obiecująca dzięki wielu opcjom terapeutycznym zarówno w leczeniu pierwszej linii, jak i po progresji.