Co powoduje atonię mięśni w fazie REM? | RegTech

WAŻNA I PROWOKACYJNA PRACA BROOKSA I PEEVERA1 OPISUJE EKSPERYMENTY NA DOROSŁYCH SZCZURACH BEHAWIORALNYCH, KTÓRE ODNOSZĄ SIĘ DO PYTANIA, czy hamująca transmisja synaptyczna jest odpowiedzialna za atonię mięśni obserwowaną we śnie REM. Znaczenie wzmożonego hamującego (glicynergicznego i być może w mniejszym stopniu GABAergicznego) wejścia synaptycznego do motoneuronów (MNs) jako kluczowego czynnika powodującego atonię REM jest podstawową zasadą fizjologii snu.2 Brooks i Peever1 zastosowali miejscowe podanie leku za pomocą mikrodializy do puli ruchowej nerwu trójdzielnego, aby wykazać, że hamowanie za pośrednictwem receptorów glicyny i GABAA nie jest główną przyczyną atonii REM. Badanie to opiera się na wcześniejszej pracy grupy Richarda Hornera,3,4 która wykorzystała to samo podejście eksperymentalne zastosowane do podgłośniowego basenu motorycznego i rozszerza je na nieoddechowe MN. W tej pracy Morrison i wsp.3 doszli do wniosku, że hamowanie pośredniczone przez glicynę i receptory GABAA ma jedynie „niewielki udział w wyraźnym tłumieniu aktywności genioglossus… w okresach naturalnego snu REM.”

Kluczowym nowym wynikiem w badaniu Brooks i Peever1 są przedstawione dane, w których strychnina (do blokowania receptorów glicyny), biklukulina (do blokowania receptorów GABAA) i AMPA (do pobudzania glutamatergicznych receptorów AMPA) zostały zastosowane do trójdzielnego basenu motorycznego podczas różnych stanów behawioralnych. Można by pomyśleć, że ten „koktajl” byłby niezwykle silnym „koktajlem” pobudzającym i spowodowałby wyraźną aktywację trójdzielnych (żwaczowych) MNs nawet podczas atonii REM. Wbrew oczekiwaniom Brooks i Peever1 stwierdzili, że atonia REM trwała przez cały czas, gdy MN żwaczy były wystawione na działanie AMPA, a hamująca transmisja synaptyczna była zablokowana. Konkretnie, podczas stosowania tego pobudzającego „koktajlu”, stwierdzili głębokie pobudzenie zarówno w stanie czuwania (średnio ponad 1500% wzrost aktywności EMG mięśni żwaczy), jak i w NREM (średnio ponad 950% wzrost aktywności EMG mięśni żwaczy), ale dane wykazały, że podczas tonicznego REM nie zaobserwowano znaczącego wzrostu EMG.

Jakie są możliwe przyczyny tego intrygującego wyniku? Najwyraźniej efekty na jawie i w NREM są tym, czego oczekiwano, ale dlaczego aktywność EMG żwaczy nie wzrosła w obecności pobudzającego „koktajlu” podczas atonii REM? Co ten wynik może nam powiedzieć o mechanizmie (mechanizmach) powstawania atonii REM? Najwyraźniej w REM coś stało się z MN żwaczy, co uniemożliwiło ich aktywację przez ten „koktajl” czynników. Przychodzi mi na myśl kilka możliwości.

Po pierwsze, podczas REM MN mogą być aktywnie hamowane przez szlaki inne niż glicynowe i inne niż receptory GABAA. Ta inhibicja musi być tak głęboka, że blokuje efekty bezpośredniej aktywacji AMPA w MNs. Możliwe, że tak głębokie zahamowanie zwiększa wejściową przewodność motoneuronów do tego stopnia, że dochodzi do znacznego zahamowania przerzutowania. Zatem aktywacja receptorów AMPA i wynikający z niej prąd wsteczny indukowany przez AMPA jest niewystarczający do depolaryzacji potencjału błonowego MNs powyżej progu spajki. Dlatego w REM pobudzenie MN z udziałem receptorów AMPA nie jest już tak efektywne, jak w stanach czuwania i NREM. Wcześniejsze prace Soja i wsp.5 oraz innych wykazały, że w REM dochodzi do wzrostu przewodnictwa wejściowego MN w odcinku lędźwiowym. Byłoby interesujące dowiedzieć się, jak zmieniała się przewodność wejściowa MN żwaczy w różnych stanach behawioralnych (czuwanie, NREM, REM) z i bez dializy „koktajlu” środków. Ten rodzaj pomiaru (zapisy wewnątrzkomórkowe), choć trudny do wykonania u swobodnie zachowujących się zwierząt, został osiągnięty w innych badaniach, w tym w rdzeniowych MNs podczas REM.2,5

Po drugie, wyniki Brooksa i Peevera1 sugerują ważną rolę innego zależnego od stanu systemu neuroprzekaźników, który jest wyraźnie zmieniony podczas porównywania czuwania z NREM z REM. Ważne, zależne od stanu wejścia do motoneuronów obejmują wejścia pochodzące z układów serotoninergicznego, adrenergicznego i cholinergicznego. W odniesieniu do tego ostatniego układu, w naszym laboratorium6 wykazaliśmy, że aktywacja presynaptycznych receptorów muskarynowych (prawdopodobnie receptorów M2) istotnie obniża pobudzającą transmisję synaptyczną do HMs. W oparciu o ten mechanizm oraz obserwację, że neurony cholinergiczne rzutujące do jąder ruchowych są najbardziej aktywne w czuwaniu i we śnie REM, możliwe jest, że ważnym mechanizmem przyczyniającym się do atonii REM jest dysfagia powstająca presynaptycznie poprzez aktywację receptorów muskarynowych na glutamatergicznych wejściach pobudzających. Z drugiej strony, zastosowanie AMPA przez Brooksa i Peevera1 powinno było bezpośrednio aktywować receptory AMPA na MN żwaczy, a to powinno skutkować depolaryzacją i zwiększoną aktywnością MN w REM. Alternatywnie i nie tylko może istnieć jakaś forma postsynaptycznej inhibicji cholinergicznej spowodowanej lokalnym uwalnianiem acetylocholiny w REM.

Doświadczenia farmakologiczne takie jak te opisane przez Brooksa i Peevera1 niezmiennie podnoszą kwestie dotyczące specyficzności stosowanych środków. Na przykład, dobrze wiadomo, że oprócz antagonizmu receptorów GABAA przez bicuculline, bicuculline bezpośrednio zmniejsza po hiperpolaryzacji, która następuje po potencjale czynnościowym. Zaobserwowano to w wielu typach komórek, w tym MNs7 i neuronach hipokampa.8 Dodatkowo, wykazaliśmy wcześniej w hipoglosowych MNs badanych w plastrach pnia mózgu, że w stężeniu 10 μM strychnina może blokować nie tylko odpowiedzi pośredniczone przez receptory glicyny, ale prawie wszystkie odpowiedzi pośredniczone przez receptory GABAA.9 W stężeniu 10 μM, biklukulina blokuje około jednej czwartej odpowiedzi pośredniczonych przez receptory glicyny. Brooks i Peever1 zastosowali zarówno strychninę, jak i biklukulinę w stężeniu 100 μM.

Podczas gdy w nauce często polujemy na jednego „świętego Graala” lub mechanizm, który wyjaśnia ważną obserwację. Myślę, że to, co okaże się prawidłowe, to fakt, że do atonii mięśniowej REM przyczynia się wiele mechanizmów. Może się nawet okazać, że zwiększona hamująca transmisja synaptyczna, zaproponowana przez Chase’a i jego kolegów2 i polegająca na aktywacji receptorów glicyny, a może i GABAA, odgrywa jakąś rolę, a względne znaczenie tego mechanizmu może zależeć od badanego gatunku (gryzoń versus kot versus człowiek) i warunków eksperymentalnych. Istotne znaczenie może mieć również osłabienie wskutek zmniejszenia ilości pobudzających bodźców glutamatergicznych na skutek aktywacji presynaptycznych receptorów muskarynowych na zakończeniach synaptycznych receptorów glutamatergicznych6 . Do atonii może się również przyczyniać osłabienie napędu zależnego od stanu, np. napędu serotoninergicznego i noradrenergicznego podczas REM. Najwyraźniej potrzebne jest otwarte spojrzenie na szereg jednoczesnych możliwości, które mogą powodować atonię, a nie jeden „święty Graal”

.