Przeciwciała antyfosfolipidowe

Przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA) są białkami, które mogą być obecne we krwi i mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi lub utraty ciąży. Jeśli w przeszłości występowały u Pani zakrzepy krwi lub nawracające utraty ciąży, mogła Pani zostać poddana badaniom na obecność APLA we krwi. Celem tej strony dla pacjentów kardiologicznych jest dostarczenie informacji dla osób z APLAs na temat zaburzenia i odpowiedniego leczenia.

Czym są APLAs?

Definicja

Substancje we krwi, zwane fosfolipidami, są wymagane, aby krew mogła krzepnąć. U niektórych osób organizm błędnie identyfikuje fosfolipidy lub białka związane z fosfolipidami jako substancje obce i tworzy przeciwko nim przeciwciała. Reakcja ta może być postrzegana jako pomyłka układu odpornościowego, zwana procesem autoimmunologicznym. Przeciwciała te nazywane są APLAs. Ich obecność może prowadzić do zakrzepów krwi i/lub utraty ciąży. Jednak u niektórych osób nie powodują one żadnych problemów. Tylko wtedy, gdy osoba miała zakrzep krwi lub utratę ciąży i test na obecność APLAs, który był pozytywny więcej niż raz, mierzony w odstępie co najmniej 6 tygodni, określa się tę osobę jako mającą zespół przeciwciał antyfosfolipidowych (zespół APLAs) (Tabela 1).

Istnieje wiele podgrup APLA (Tabela 2). Najistotniejsze z punktu widzenia naszej dyskusji są przeciwciała antykardiolipinowe (ACA) i antykoagulant toczniowy. Obecność tych przeciwciał prowadzi do zwiększonego ryzyka powstania zakrzepów i/lub utraty ciąży. Znaczenie pozostałych APLA wymienionych w Tabeli 2 jest niejasne. Dlatego nie są one częścią kryteriów (zwanych kryteriami Sapporo) dla zespołu APLA (tab. 1). Chociaż niektórzy dostawcy usług medycznych badają swoich pacjentów na te ostatnie przeciwciała, nie jest jasne, co dodatni wynik dla tych przeciwciał oznacza dla pacjenta.

Jak zbadać obecność APLAs?

Istnieją dwa sposoby badania krwi na obecność APLAs. Jeden z nich polega na bezpośrednim pomiarze ilości obecnych przeciwciał. Ponieważ układ odpornościowy może wytwarzać APLA przeciwko wielu różnym fosfolipidom lub białkom związanym z fosfolipidami (na przykład kardiolipinie, beta2-glikoproteinie-I), można wykonać wiele różnych testów (Tabela 2). Ponadto, ponieważ nasz układ odpornościowy może wytwarzać trzy różne formy przeciwciał, zwanych immunoglobulinami (immunoglobulina G=IgG, M=IgM i A=IgA), dla każdego fosfolipidu można wykonać trzy różne testy. Testy te są słabo standaryzowane, co powoduje problemy przy interpretacji wyników lub porównywaniu wyników z jednego laboratorium z wynikami z innego.

Innym sposobem poszukiwania obecności APLAs jest pomiar wpływu, jaki przeciwciała wywierają na układ krzepnięcia w probówce (test antykoagulantu toczniowego). W tym celu stosuje się różne testy krzepnięcia, najczęściej test oparty na DRVVT i test oparty na LA-PTT. Antykoagulanty tocznia są wykrywane poprzez zmieszanie krwi pacjenta z fosfolipidami i zmierzenie czasu, jaki zajmuje krwi skrzepnięcie w probówce. Test na antykoagulant toczniowy jest jednym z najbardziej podatnych na błędy testów wykonywanych w laboratoriach koagulacyjnych. Rozsądnym podejściem do raportu o pozytywnym wyniku testu może być uzyskanie kopii wyników testu i przejrzenie ich przez lekarza posiadającego wiedzę na temat APLA.

Osoba może być pozytywna na APLA tylko w jednej podkategorii testów APLA, dwóch kategoriach lub kilku, jak wskazują poszczególne okręgi i nakładanie się okręgów na Rycinie 1. Chociaż przeciwciała antykardiolipinowe są bardziej powszechne niż antykoagulanty tocznia, obecność antykoagulantu tocznia stawia osobę na wyższe ryzyko wystąpienia zakrzepu niż sama obecność przeciwciał antykardiolipinowych. Dla osoby, która ma przeciwciała antykardiolipinowe, im wyższy poziom przeciwciał, tym większe ryzyko rozwoju skrzepu krwi.

Historia

Należy zauważyć, że termin „antykoagulant toczniowy” został ukuty, ponieważ przeciwciała te zostały pierwotnie odkryte u osób z toczniem. Jednakże, nie jest to odpowiednia nazwa, ponieważ co najmniej 50% ludzi z antykoagulantami tocznia nie ma tocznia. Również użycie słowa antykoagulant (oznaczającego rozcieńczalnik krwi) doprowadziłoby do przekonania, że ludzie z antykoagulantami tocznia krwawią, ale w rzeczywistości mają tendencję do tworzenia skrzepów krwi.

How Does Blood Clot Normally?

Małe urazy naczyń krwionośnych występują wiele razy każdego dnia. Reakcją organizmu na małe urazy naczyń krwionośnych jest tworzenie małych skrzepów, które zapobiegają krwawieniu. Skrzepy tworzą się, gdy białka i płytki krwi oddziałują ze sobą i ze ścianą naczynia krwionośnego w miejscu urazu. Pewne substancje, takie jak fosfolipidy, muszą być również obecne we krwi, aby białka krzepnięcia mogły prawidłowo funkcjonować i tworzyć skrzep. Organizm cały czas tworzy małe skrzepy krwi w naczyniach krwionośnych i istnieje delikatna równowaga, która zapobiega nadmiernemu tworzeniu się skrzepów, pozwalając jednocześnie organizmowi na rozbicie małych skrzepów, które powstają, aby nie powodowały problemów.

Jak APLA prowadzą do powstawania skrzepów krwi?

Wiemy, że APLA w probówce powodują, że krew krzepnie dłużej niż zwykle. Dzieje się tak, ponieważ przeciwciała zmniejszają liczbę fosfolipidów dostępnych do pomocy białkom krzepnięcia w tworzeniu skrzepu. Na podstawie tych informacji można by pomyśleć, że osoby z APLAs będą miały problemy z tworzeniem skrzepów (czyli będą miały zaburzenia krwawienia). Jednakże, APLAs w organizmie faktycznie powodują odwrotną reakcję i zwiększają tendencję do tworzenia skrzepów.

Mechanizmy, dzięki którym APLAs prowadzą do powstawania skrzepów krwi nie są dobrze poznane. APLAs mogą wchodzić w interakcje z komórkami na wewnętrznej powierzchni naczyń krwionośnych, czyniąc je bardziej podatnymi na tworzenie zakrzepów. Mogą one wchodzić w interakcje z płytkami krwi, czyniąc je bardziej lepkimi i bardziej skłonnymi do tworzenia zakrzepów. Ponadto, APLAs mogą zapobiegać naturalnej zdolności organizmu do rozbijania skrzepów krwi poprzez interferencję z substancjami we krwi, które normalnie zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu (białko C i S).

Kto otrzymuje APLAs?

Jak często występują dodatnie APLAs?

Częstotliwość występowania APLAs nie jest dobrze znana. Jednakże w populacji ogólnej od 1% do 5% ludzi ma dodatnie wyniki testów APLA. Wśród osób z samoistnymi zakrzepami krwi w żyłach (zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna), do 10% ma podwyższone APLA w momencie powstania zakrzepu. Wśród osób z udarem lub zawałem serca, aż 42% i 17%, odpowiednio, może mieć pewien poziom pozytywnych APLAs w czasie zdarzenia. U wielu osób przeciwciała we krwi znikają (z niejasnych powodów) w ciągu kolejnych kilku tygodni, a zatem nie mają oni zespołu APLA.

Pierwotne i wtórne zespoły APLA

APLA mogą być obecne u osób z zaburzeniami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń lub reumatoidalne zapalenie stawów. Około 12% do 34% osób z toczniem ma również APLAs. Jednakże, tylko u części z nich rozwiną się zakrzepy krwi lub utrata ciąży. Kiedy ludzie z zaburzeniami autoimmunologicznymi mają APLAs i zakrzepy lub utratę ciąży, mówi się, że mają wtórny zespół APLA.

Niektórzy ludzie bez znanych zaburzeń autoimmunologicznych mogą mieć APLAs. Jeśli u tych osób rozwijają się zakrzepy lub utrata ciąży, mówi się, że mają pierwotny zespół APLA. Powody, dla których u tych osób rozwijają się APLA nie są znane.

Komponent dziedziczny

APLA zazwyczaj nie są dziedziczone od członków rodziny. Zamiast tego, są one nabyte, co oznacza, że organizm po prostu zaczyna wytwarzać przeciwciała w pewnym momencie, prawdopodobnie w odpowiedzi na jakiś rodzaj wyzwalacza lub zaburzenia układu odpornościowego. Dzieci osoby z APLA nie są bardziej narażone na rozwój APLA niż dzieci osób bez APLA. Jednakże, odnotowano kilka rodzin, w których APLA wydają się być dziedziczne. Nic nie wiadomo o mechanizmie genetycznym związanym z taką dziedzicznością.

Jakie problemy powodują APLAs?

Zakrzepy żylne

Jednym z powikłań APLAs mogą być zakrzepy w żyłach, najczęściej DVT w nodze lub PE w płucach. Mniej powszechne lokalizacje zakrzepów żylnych obejmują żyły powierzchowne (powierzchowne zakrzepowe zapalenie żył), oko, brzuch, w lub wokół mózgu oraz w lub wokół wątroby.

Zakrzepy tętnicze

APLA mogą również powodować zakrzepy w tętnicach, takie jak udar, zawał serca i zakrzepy w tętnicach ramienia, nogi, oka, nerki lub brzucha. Podejrzenie obecności APLAs u osoby z zakrzepem tętniczym jest większe, jeśli osoba ta nie ma oczywistych czynników ryzyka dla choroby tętnic (takich jak cukrzyca, wysokie ciśnienie krwi, wysoki poziom cholesterolu), nie pali lub jest stosunkowo młoda.

Powikłania ciąży

APLAs są obecne u około 10% do 20% kobiet z nawracającymi poronieniami. Kobiety z APLAs mają wyższe ryzyko utraty ciąży w lub po 10 tygodniu ciąży. Jest to sprzeczne z utratą ciąży w populacji ogólnej, która występuje częściej przed 10 tygodniem ciąży. Dodatkowo APLA są związane z innymi powikłaniami ciąży, w tym ze stanem przedrzucawkowym, rzucawką i niewydolnością łożyska.

Uważa się, że u kobiety wystąpiło zdarzenie kliniczne spełniające kryteria Sapporo (Tabela 1), jeśli wystąpiło u niej jedno z poniższych: (1) trzy lub więcej strat przed 10. tygodniem ciąży, (2) jedną lub więcej strat w lub po 10. tygodniu ciąży oraz (3) jeden lub więcej przedwczesnych porodów w lub przed 34. tygodniem ciąży z powodu rzucawki, stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska. Inne możliwe przyczyny utraty ciąży lub przedwczesnego porodu powinny być wykluczone przed badaniem na obecność APLAs.

Inne objawy kliniczne

Wiele badań wskazuje, że APLAs mogą być związane z wieloma innymi objawami klinicznymi, w tym niską liczbą płytek krwi, niedokrwistością, wadami zastawek serca, wysypkami skórnymi, mini-udarami, bólami stawów, zapaleniem stawów, suchością oczu i suchością w jamie ustnej.

Katastrofalny zespół APLA

Większość pacjentów z APLA, u których powstają zakrzepy, rozwija je jako pojedyncze zdarzenia i ewentualnie ma nawracające zakrzepy w późniejszym czasie. Jednakże, u bardzo małej grupy osób z APLA w ciągu kilku dni dochodzi do rozwoju wielu zakrzepów w różnych układach narządów w całym organizmie. Jest to tak zwany katastroficzny zespół APLA. Zakrzepy mogą pojawić się w tym samym czasie w nerkach, mózgu, sercu, kończynach, płucach i/lub innych narządach, co skutkuje niewydolnością wielonarządową i wysokim ryzykiem zgonu. Leczenie polega na stosowaniu leków rozrzedzających krew, steroidów, wymianie osocza i ewentualnie tłumieniu układu odpornościowego.

Bezobjawowa osoba z APLAs

Niektóre osoby z APLAs nigdy nie rozwiną zakrzepów krwi ani nie doświadczą utraty ciąży. Niewiele danych jest dostępnych na temat ryzyka powstania skrzepu krwi lub utraty ciąży u bezobjawowej osoby z APLAs. Co roku u jednego procenta osób może dojść do powstania zakrzepu krwi. Obecnie nie ma zaleceń, które uzasadniałyby rutynowe stosowanie leków rozrzedzających krew u osób bezobjawowych. Jednak jedna aspiryna dziennie wydaje się być korzystna.

Osoby bezobjawowe powinny podjąć następujące środki ostrożności: (1) poinformować pracowników służby zdrowia, że mają APLA; (2) rozważyć stosowanie krótkoterminowych leków rozrzedzających krew, aby zapobiec zakrzepowi podczas sytuacji, które zwiększają ryzyko powstania zakrzepu (takich jak operacja lub unieruchomienie); (3) znać objawy DVT (obrzęk i ból w całej nodze, ciepło w nodze i przebarwienia) i PE (nagły ból w klatce piersiowej i duszność); (4) natychmiast szukać pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów DVT lub PE i informować lekarzy o obecności APLAs we krwi; i (5) modyfikować swoje inne czynniki ryzyka zakrzepów tętniczych i żylnych, w tym unikać terapii hormonalnej, nie palić tytoniu, normalizować wagę i kontrolować ciśnienie krwi, cholesterol i poziom cukru we krwi.

Kto powinien być badany na obecność APLA i jak często?

Osoby, u których wystąpiło jedno ze zdarzeń klinicznych wymienionych w kryteriach Sapporo (Tabela 1) i które nie mają innych możliwych do zidentyfikowania przyczyn zakrzepów krwi lub utraty ciąży, powinny być przebadane w kierunku APLAs. Jeśli stwierdzono u nich obecność APLA, test powinien być powtórzony co najmniej 6 tygodni później. Jeśli drugi test jest ponownie pozytywny, można je zakwalifikować jako osoby z zespołem APLA.

Nie wiadomo, czy osoby, które miały zakrzep krwi związany z APLA, tracą ryzyko ponownego zakrzepu, jeśli APLA znikają z czasem lub czy ich rozcieńczalnik krwi może być przerwany, jeśli APLA znikają. Jeśli osoba ma jeden dodatni wynik testu APLA, a następnie 6 tygodni później ujemny test APLA, test należy powtórzyć za 3 do 6 miesięcy. Jeśli test jest dwukrotnie ujemny, osoba ta nie ma zespołu APLA i można rozważyć odstawienie leków rozrzedzających krew (w zależności od innych okoliczności klinicznych związanych ze skrzepem krwi).

W przypadku osoby z zespołem APLA (przez powtarzające się dodatnie testy), autorzy tego artykułu przyjmują podejście polegające na ponownym sprawdzaniu APLA raz na 6 do 12 miesięcy. Jeśli w dwóch kolejnych badaniach APLA są ujemne, można podjąć dyskusję o odstawieniu leków rozrzedzających krew, w zależności od innych okoliczności towarzyszących poprzedniemu zakrzepowi. Jest to zawsze decyzja indywidualna.

Na ogół, jeśli wynik testu na obecność APLA w czasie zdarzenia klinicznego jest ujemny, nie ma potrzeby ponownego sprawdzania obecności APLA, chyba że u danej osoby wystąpi później inne zdarzenie kliniczne.

Przebieg czasowy przeciwciał i objawy

Ciało może z czasem wytwarzać więcej lub mniej przeciwciał. Na przykład, liczba APLA we krwi może zmniejszać się z czasem i w końcu stać się niewykrywalna, lub może się zmieniać z czasem. Obecność APLAs nie oznacza, że dana osoba rozwinie toczeń lub inne zaburzenia autoimmunologiczne. Ludzie z APLAs mogą doświadczać progresji lub regresji objawów związanych z APLAs, ale często pozostają konsekwentni w swoim zespole objawów od czasu wykrycia APLAs (Rysunek 2).

Leczenie

Antykoagulanty (leki rozrzedzające krew)

Leczenie zakrzepów krwi u osób z zespołem APLA jest podobne do leczenia zakrzepów u osób bez APLAs. Zakrzepy żylne są zazwyczaj leczone za pomocą leków rozrzedzających krew. Dożylna heparyna lub podskórne heparyny drobnocząsteczkowe mogą być stosowane w momencie wystąpienia ostrego zakrzepu oraz, w kilku przypadkach, do długoterminowej antykoagulacji.

Większość osób stosujących leki rozrzedzające krew przyjmuje leki doustne zwane kumarynami (warfaryna=Coumadin; fenprokumon= Marcumar, Falithrom; acenokumarol= Sinthrome). Kiedy te leki są przyjmowane, rozrzedzenie krwi musi być ściśle monitorowane za pomocą wartości krwi zwanej międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR). W przeszłości uważano, że u wszystkich osób z APLAs i skrzepami w wywiadzie należy utrzymywać INR większy niż 3,0. Jednak dwa badania kliniczne sugerują obecnie, że u większości osób z APLAs i zakrzepami żylnymi, wartość INR powinna być utrzymywana pomiędzy 2,0 a 3,0.

W niektórych osobach z APLAs, przeciwciała mogą zakłócać metodę pomiaru INR. Z tego powodu INR może nie być wiarygodną metodą monitorowania terapii warfaryną u tych osób. W takich przypadkach konieczne może być zlecenie przez pracownika służby zdrowia specjalnych testów, takich jak aktywność czynnika II, aktywność chromogennego czynnika X lub czas protrombinowo-prokonwertynowy, w celu zmierzenia stopnia rozrzedzenia krwi.

Ryzyko powstania kolejnego zakrzepu u osób z APLAs jest większe niż u osób bez APLAs. W przypadku stosowania leków rozrzedzających krew, u osób z APLAs ryzyko wystąpienia kolejnego zakrzepu wynosi od 3% do 10% w ciągu trzech lat. W przypadku odstawienia leków rozrzedzających krew, u osób z APLA ryzyko powstania kolejnego zakrzepu wynosi od 10% do 29% w skali roku. Z tego powodu leki rozrzedzające krew są często kontynuowane przez długi czas u osób z APLAs, u których wystąpił zakrzep żylny.

Leki przeciwpłytkowe

Zakrzepy tętnicze są zazwyczaj leczone lekami, które zakłócają działanie płytek krwi we krwi. Leki te zasadniczo sprawiają, że krew jest mniej lepka i mogą zmniejszyć ryzyko przyszłych zakrzepów w tętnicach. Przykładami takich leków są aspiryna, klopidogrel (Plavix) i aspiryna w połączeniu z dipirydamolem (Aggrenox). Leki przeciwpłytkowe powinny być kontynuowane przez długi czas u osób z APLA, które miały wcześniej zakrzep tętniczy. Nie jest jasne, czy osoby z zespołem APLA i zakrzepami tętniczymi mają mniej nawracających zakrzepów przy długotrwałym stosowaniu aspiryny lub warfaryny. Należy również zmodyfikować inne czynniki ryzyka zakrzepów tętniczych, takie jak kontrolowanie ciśnienia krwi i poziomu cholesterolu, zmniejszenie masy ciała i zaprzestanie palenia.

Zapobieganie utracie ciąży

Kobiety z zespołem APlA, u których dochodzi do nawracającej utraty ciąży, mogą otrzymywać leki rozrzedzające krew z aspiryną podczas ciąży. Obejmuje to zastrzyki z heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (takiej jak enoksaparyna lub dalteparyna) plus aspiryna w małej dawce podczas przyszłej ciąży. Leczenie zwiększa odsetek żywych urodzeń do około 80%. Kobiety, u których jedynym zdarzeniem klinicznym związanym z zespołem APLA była utrata ciąży, mogą odnieść korzyść z długoterminowej codziennej terapii aspiryną po ciąży, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zakrzepów w przyszłości.

Leki immunosupresyjne i inne terapie

Ponieważ APLA są wytwarzane przez reakcję układu odpornościowego, niektórzy ludzie stosowali leki, które zakłócają działanie układu odpornościowego w leczeniu pacjentów z APLA. Przykłady obejmują cyklofosfamid (Cytoxan), azatioprynę (Imuran), hydroksychlorochinę (Plaquenil), rytuksymab (Rituxan) i steroidy (np. prednizon). To podejście może być bardziej korzystne dla osób, które mają wtórny zespół APLA, taki jak ten związany z toczniem.

Immunoglobulina (IVIG) jest preparatem białek, który jest podawany w postaci wlewu bezpośrednio do żył. Korzyści z tego leczenia dla osób z zespołem APLA nie zostały dobrze udowodnione. U niektórych osób z zespołem APLA, który jest trudny do opanowania lub w przypadku katastrofalnego zespołu APLA, może być konieczne okresowe usuwanie APLA z krwi. Proces ten nazywany jest plazmaferezą.

Badania i zasoby

Badania dotyczące APLA i ogólnie zakrzepów krwi są w toku. Badania te mogą ujawnić nowe spojrzenie na postępowanie kliniczne u osób z APLA i zakrzepami krwi. Z tego powodu ważne jest, aby osoby z APLA, szczególnie te przyjmujące długotrwałą antykoagulację, miały regularne wizyty kontrolne u lekarza w celu omówienia nowych danych i przyszłych planów terapii medycznej.

APSCORE

The Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry, lub APSCORE, jest krajowym rejestrem osób z APLA. Dwa tysiące osób z zespołem APLA zostanie zapisanych w ciągu 5 lat do badań nad przyczynami i leczeniem zespołu APLA. Zaangażowanie się w APSCORE to dobry sposób na promowanie badań nad tym zaburzeniem. Więcej informacji na temat rejestru można znaleźć na stronie http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

Rare Diseases Clinical Research Network jest przedsięwzięciem sponsorowanym przez National Institutes of Health (NIH) w celu ułatwienia badań nad rzadkimi chorobami, w tym zespołem APLA. Informacje na temat działań badawczych oraz dalsze informacje można znaleźć w Internecie pod adresem http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) jest ogólnokrajową, niedochodową grupą wsparcia pacjentów reprezentującą interesy osób z zakrzepami krwi i zaburzeniami krzepnięcia, w tym osób z zespołem APLA. Misją NATT jest zajęcie się głównymi problemami związanymi z leczeniem, takimi jak zapobieganie zakrzepicy i jej powikłaniom oraz zmniejszenie liczby zgonów i chorób związanych z zakrzepicą. NATT chce, aby pacjenci zaangażowali się w działania. Ich strona internetowa to www.nattinfo.org.

Leki w rozwoju

Ale kumaryny (warfaryna, etc) są obecnie jedynymi dostępnymi doustnymi rozcieńczalnikami krwi, istnieje kilka doustnych rozcieńczalników krwi na różnych etapach rozwoju i testowania (warfaryna jest jedynym doustnym rozcieńczalnikiem krwi dostępnym obecnie w Stanach Zjednoczonych). Istnieje nadzieja, że niektóre z tych leków zostaną uznane za bezpieczne i skuteczne w leczeniu zakrzepów krwi i staną się dostępne do stosowania u pacjentów, w tym tych z APLA.

Użyte skróty

• APLAs-antyfosfolipid antibodies

• DRVVT-dilute Russell viper venom time

• DVT-deep vein thrombosis

• INR-International Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-pulmonary embolism

Footnotes

.