Safety and tolerability of donepezil at doses to 20 mg/day: results from a pilot study in patients with Alzheimer’s disease

Background: Donepezil jest dopuszczony do stosowania w leczeniu choroby Alzheimera (AD) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w dawkach 5-10 mg/dobę, a ostatnio został zatwierdzony w USA do stosowania w ciężkiej AD. W wielu badaniach sugerowano, że donepezil w dawce 10 mg/dobę zapewnia dodatkowe korzyści poznawcze i funkcjonalne w porównaniu z dawką 5 mg/dobę. Większe dawki donepezilu, jeśli są bezpieczne i dobrze tolerowane, mogą zapewnić dalsze korzyści pacjentom z chorobą Alzheimera.

Cel: Ocena bezpieczeństwa i tolerancji donepezilu w dawkach 15 i 20 mg/dobę.

Metoda: 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie pilotażowe przeprowadzone w dwóch ośrodkach badawczych w USA. Włączeni do badania pacjenci (mężczyźni i kobiety; w wieku 50-86 lat) mieli rozpoznaną prawdopodobną chorobę Alzheimera w stadium łagodnym do umiarkowanego (wynik w skali Mini-Mental State Examination 10-26). Wszyscy pacjenci byli leczeni donepezilem w dawce 10 mg/dobę przez 12-30 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjentów (n = 31) randomizowano w stosunku 1 : 1 do otrzymania standardowej dawki donepezilu (donepezil 10 mg/dobę plus placebo 5 mg/dobę w tygodniach 1-12; donepezil 10 mg/dobę plus placebo 10 mg/dobę w tygodniach 13-24) lub większej dawki donepezilu (donepezil 15 mg/dobę w tygodniach 1-12; donepezil 20 mg/dobę w tygodniach 13-24). Pierwszorzędowymi miarami wyników były tolerancja (określona przez monitorowanie przerwania leczenia, modyfikacji dawki i zdarzeń niepożądanych) i bezpieczeństwo (określone przez monitorowanie zdarzeń niepożądanych, badanie przedmiotowe, kliniczne badania laboratoryjne i EKG). Wyniki badań psychometrycznych (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE i Clinician’s Interview-Based Impression of Change z informacją dla opiekuna) oraz parametry farmakokinetyczne/farmakodynamiczne były wynikami drugorzędowymi.

Wyniki: Żaden pacjent nie wycofał się z badania, nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane ani zgony. Do 24. tygodnia 15 z 16 pacjentów w grupie stosującej większe dawki tolerowało maksymalną dawkę 20 mg/dobę; u jednego pacjenta nastąpiło trwałe zmniejszenie dawki do donepezilu 15 mg/dobę. W grupie otrzymującej dawkę standardową 14 z 15 pacjentów tolerowało dawkę donepezilu 10 mg/dobę plus placebo 10 mg/dobę do końca badania; u jednego pacjenta nastąpiło trwałe zmniejszenie dawki do donepezilu 10 mg/dobę plus placebo 5 mg/dobę. Czasowe zmniejszenie dawki wystąpiło u dwóch pacjentów (po jednym z każdej grupy). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi donepezilu i wszystkie miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zdarzenia niepożądane, które uznano za potencjalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, wystąpiły u trzech pacjentów w grupie otrzymującej standardową dawkę i u sześciu pacjentów w grupie otrzymującej większą dawkę. U jednego pacjenta w grupie otrzymującej większą dawkę zgłoszono utratę masy ciała jako prawdopodobnie lub prawdopodobnie związaną z leczeniem. Średnie zmiany w EKG nie były istotne klinicznie w żadnej z grup, a częstość występowania bradykardii była porównywalna. Nie zaobserwowano różnic w leczeniu w żadnej z miar psychometrycznych pomiędzy grupami. Analizy farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie dawki donepezilu było związane ze zwiększeniem stężenia donepezilu w osoczu od wartości wyjściowej.

Wnioski: W tym małym badaniu pilotażowym pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD już ustabilizowanych na donepezilu w dawce 10 mg/dobę, dawki 15 i 20 mg/dobę donepezilu okazały się bezpieczne i dobrze tolerowane. Wyniki te uzasadniają rozpoczęcie większych badań klinicznych mających na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek donepezilu większych niż 10 mg/dobę u pacjentów z chorobą Alzheimera.