Systemy komórkowe dla inwazji nabłonka

Inwazja nabłonka jako mechanizm wielokomórkowy

W rozwoju zwierzęcym, od najwcześniejszych stadiów blastocysty lub blastodermy aż do ostatnich stadiów organogenezy, zarodki organizują się w warstwy nabłonka. Nabłonek jest szeroko definiowany. Może być arkuszem komórek prostopadłościennych, kolumnowych lub płaskich (spłaszczonych), może zawierać mieszaninę komórek o różnym kształcie i wysokości, sprawiając wrażenie wielowarstwowego (pseudostratyfikacja), a nawet może składać się z któregoś z powyższych elementów w wielu warstwach i być prawdziwie warstwowy. Jednak na wszystkich etapach i we wszystkich typach nabłonka rozwój anatomii opiera się na zdolności nabłonka do samozginania się w fałdy, grzbiety, doły i rurki. Jako budulec morfogenezy, zginanie nabłonka tworzy prawie każdy organ, od prymitywnej rurki jelitowej, która tworzy pierwotną oś ciała podczas gastrulacji, do najdrobniejszych porów, które są mieszkami włosowymi na skórze. Gięcie nabłonka jest oczywiście procesem wielokomórkowym, w którym wiele połączonych komórek koordynuje swoje zachowania, aby zmienić kształt tkanki. Mówiąc inaczej, zginanie nabłonka jest właściwością emergentną systemu komórek, których działania nie da się opisać na niższych poziomach: sieci genów i klasyczna (w dużej mierze subkomórkowa) biologia komórki nie są w stanie w pełni uchwycić procesu zginania nabłonka. Co znamienne, mimo że jest to proces bardzo rozpowszechniony, nasze szczegółowe opisy i mechanistyczne zrozumienie zginania nabłonka są ograniczone do raczej niewielu przypadków i typów.

Aspekty zginania nabłonka prowadzące zarówno do inwazji (składanie do wewnątrz), jak i ewaginacji (składanie na zewnątrz) zostały przejrzane wcześniej. Ten przegląd koncentruje się na zginaniu, które skutkuje inwazyjnością nabłonka, z punktu widzenia zachowań komórkowych. Nasze podsumowanie rozpoczynamy od dość dobrze opisanego zwężenia koniuszkowego, poprzez apikalne wyboczenie napędzane kablem, skracanie komórek przez inne mechanizmy i zaklinowanie podstawne, poprzez apikalne/podstawne pęczkowanie i pionowe teleskopowanie, aż do stosunkowo nowej i mało scharakteryzowanej interkalacji suprabazalnej. Kolejność ta odzwierciedla hierarchię złożoności nabłonka od monowarstwy do struktury pseudostratyfikacyjnej, a w końcu warstwowej. Odzwierciedla również hierarchię złożoności w zaangażowanych procesach komórkowych.

Zwężenie wierzchołkowe

Zwężenie wierzchołkowe definiuje się jako mechanizm, w którym komórki nabłonka ulegają apikalnemu skurczeniu przy zachowaniu mniej więcej stałej objętości. Ostatnio ukazało się kilka dobrych recenzji na temat zwężenia koniuszka i czytelnik jest kierowany do nich w celu uzyskania wyczerpującej analizy. Tutaj nakreślimy kilka istotnych cech.

Wcześniejsze dwuwymiarowe modele fizyczne wykonane przy użyciu stalowych prętów i gumowych rurek wykazały, że zróżnicowane napięcie między powierzchniami apikalnymi i bazalnymi komórek nabłonka doprowadziłoby do wygięcia nabłonka, pod warunkiem, że objętość i wysokość komórek zostały zachowane. Ponadto, wczesne obserwacje zginania nabłonka w różnych organach i organizmach wykazały, że komórki w zginającej się tkance, które mają kształt klina, mają powierzchowną warstwę żelu po wklęsłej stronie krzywizny. Ta kurcząca się warstwa żelowa została później odkryta jako składająca się z filamentów aktyny, działających w porozumieniu z białkiem motorycznym miozyną II w celu wygięcia nabłonka (rysunek 1). Apikalne wzbogacenie aktomiozyny i kurczliwość stały się cechami definiującymi zwężenie apikalne. Regulacja cytoszkieletu aktomiozyny jest złożona, ale wśród licznych regulatorów, rekrutacja tej maszynerii kurczliwej jest szczególnie promowana przez Rock i Shroom . Dalsze badania wykazały, że podczas gdy Shroom jest zarówno konieczny, jak i wystarczający do apikalnego rozmieszczenia sieci kurczliwej aktomiozyny, inne cząsteczki bardzo często funkcjonują w pozycjonowaniu różnych elementów tej maszynerii w odpowiednim miejscu. Na przykład, GTPaza Rho i katenina p120 są wymagane do apikalnej lokalizacji miozyny II w komórce. BMP, działając upstream of Rock w inwazji łożyska otic otic (neuroepithelial) kurczaka, wydaje się być wymagane do apikalnej lokalizacji aktyny niezależnie od roli w specyfikacji typu komórki .

Żywe obrazowanie inwoluujących tkanek dostarczyło coraz bardziej wyrafinowanego obrazu tego, jak odbywa się zwężenie apikalne. Na przykład, przez długi czas zakładano, że komórki ulegają apikalnemu zwężeniu w wyniku przypominającego strunę torebkową skurczu włókien aktyny wokół obwodu powierzchni apikalnej. Obrazowanie na żywo w gastrulacji Drosophila ujawniło, że zamiast włókien okalaj±cych, apikalna siateczka włókien ¶rednicowych odgrywa dominuj±c± rolę w zwężaniu powierzchni apikalnej (chociaż nie ma obecnie podobnych dowodów u kręgowców). Proces skurczu jest również mniej prosty niż kiedyś sądzono. Zamiast płynnego i synchronicznego skurczu, ostatnio wykazano, że pojedyncze komórki przechodzą przejściowe impulsy zapadkowego zwężenia asynchronicznie z ich sąsiadami. Po zainicjowaniu skurczu, stan skurczony jest stabilizowany pomiędzy impulsami, tak że wynikiem netto jest zmniejszenie powierzchni apikalnego końca komórki. Napięcie z tych pojedynczych skurczów jest prawdopodobnie przenoszone apikobazalnie przez przesunięcie cytoplazmatyczne, przynajmniej tak, jak to widać w mezodermie Drosophila; jednocześnie napięcie jest przenoszone w płaszczyźnie tkanki przez sieć aktomiozyny, która jest montowana w poszczególnych komórkach i połączona międzykomórkowo przez połączenia adhezyjne, aby zgiąć całą tkankę.

Rozluźnienie podstawne

Jeśli objętość komórek ma być zachowana, zwężeniu apikalnemu musi towarzyszyć albo rozszerzenie podstawne, albo wzrost wysokości (lub oba). Wzrost wysokości zaobserwowano w łożyskach tchawicy i ślinianek przed inwolucją w zarodkach muchy, a to, co nazywamy tutaj „relaksacją podstawową”, w której podstawowa sieć aktyny lub miozyny jest aktywnie demontowana (rysunek 2), zostało zgłoszone jako zaangażowane w inwolucję łożyska otchłaniowego kurczaka i tworzenie bruzdy brzusznej Drosophila w gastrulacji. W pęcherzyku wydalniczym kurcząt, podstawowa relaksacja poprzedza apikalne zwężenie i zależy od sygnałów FGF prezentowanych na poziomie podstawowym, a więc nie wydaje się być koniecznie powiązana z wydarzeniami apikalnymi, w tym z późniejszym zwężeniem. W gastrulacji Drosophila, jednakże, redukcja intensywności miozyny bazalnej i z kolei sztywności bazalnej towarzyszy apikalnemu zwężeniu i rozszerza powierzchnię bazalną, fazę, która bardzo prawdopodobnie inicjuje przejście od kolumnizacji komórek do ich skracania i inwaginacji. Ostatnia praca Lomakina i wsp. sugeruje, że akumulacja aktomiozyny w jednej części komórki podczas migracji powoduje jej wyczerpanie w innej. Może to być sposób, w jaki relaksacja podstawowa może wywołać lub być konieczna dla późniejszego zwężenia koniuszka podczas inwazji. Niepublikowane modelowanie komputerowe fałdowania nabłonka w nabłonku tarczy skrzydła zasugerowało, że relaksacja podstawna w tym kontekście może być w rzeczywistości mechanicznie ważniejsza niż zwężenie apikalne (Guillaume Salbreux 2016, komunikacja osobista).

Apical cable-driven buckling

W wielu kontekstach, kurczliwość wielu komórek jest koordynowana przez „kable” aktomiozyny. Kable aktomiozyny są ponadkomórkowymi strukturami zawartymi w poszczególnych komórkach, które wyrównują się pomiędzy sąsiadującymi komórkami i są prawdopodobnie połączone poprzez specyficzne połączenia, chociaż jak są one połączone na poziomie molekularnym jest nadal nieznane. Te struktury ponadkomórkowe zostały zaobserwowane nie tylko podczas inwazji, ale także w innych procesach, w celu koordynacji skurczu.

Jednym z przykładów inwazji napędzanej przewodami aktomiozyny jest zamknięcie cewy nerwowej kurczaka, w którym przyśrodkowo zorientowane przewody miozyny biegną kilka długości komórek, promując interkalację komórek przyśrodkowo w celu zarówno wydłużenia cewy nerwowej (rozszerzenie zbieżne) i wygięcia neuroepitelium przyśrodkowo. Ten planarno-polaryzowany skurcz kabli aktomiozyny jest promowany przez sygnalizację PCP, a także spolaryzowaną dystrybucję Celsr1 i ROCK .

Nabłonek w rozwijającej się Drosophila wykorzystuje zwężenie w połączeniu z rearanżacją komórkową i zaokrąglaniem komórek w celu osiągnięcia inwazji wielu dołków tchawicy, które później utworzą sieć tchawicy, przez którą tlen dyfunduje w kierunku tkanek muchy . Przed rozpoczęciem inwazji, komórki w placodzie wchodzą w stan spoczynku mitotycznego. Krótkie, obwodowo ułożone łuki przewodów aktomiozynowych tworzą się przejściowo, gdy grupy kilku komórek interkalują (również obwodowo) wokół tworzącego się dołka. Następnie dochodzi do silnego zwężenia wierzchołków komórek w samym centrum placody i mniej ścisłego zwężenia wierzchołków w komórkach bezpośrednio otaczających, tworząc płytkie zagłębienie tchawicze. Komórki inaginujące w centrum ulegają mitotycznemu zaokrąglaniu, które przyspiesza proces, powodując gwałtowny spadek wysokości komórek, kończąc inaginację w szybkiej fazie. Wykazano, że to właśnie zaokrąglanie się komórek mitotycznych, a nie podziały komórkowe, napędza szybką fazę inwazji. Można spekulować, że zaokr±glone komórki czyni± nabłonek strukturalnie słabszym. Maj± one mniej sztywny cytoszkielet korowy, mniej kolumnowy kształt (przerzedzenie nabłonka) i prawdopodobnie słabsze przyleganie do s±siadów. Mogą więc działać jako punkty wyboczenia, w których nabłonek wygina się z mniejszym oporem wobec napięcia utrzymywanego przez kable obwodowe w otaczających nie dzielących się komórkach (rysunek 3).

Cell shortening

Folding of the Drosophila leg epithelium to make joints between segments represents another variation of cellular constriction, which is in this case whole-cell shrinkage coupled with apoptosis . Podczas morfogenezy nabłonka odnóży Drosophila, apoptoza jest konieczna, ale nie wystarczająca do wystąpienia zwężenia apikalnego, a stosunkowo niedawne doniesienie opisuje apikobazalny „kabel” aktomiozyny biegnący pionowo przez środek komórki w miejscu składania (rysunek 4), który wydaje się wywierać pionową siłę ciągnącą w dół na apikalną powierzchnię sąsiednich komórek. Te pionowe „kable” nie powinny być mylone z planarnymi łukami kabli aktomiozynowych, o których mowa w §4 i są całkowicie nowymi strukturami jednokomórkowymi, których struktura i dynamika pozostają do zbadania. Podobnie jak w przypadku komórek zaokrąglających się mitotycznie, komórka apoptotyczna byłaby przypuszczalnie strukturalnie słabsza od swoich nieapoptotycznych sąsiadów i dlatego mogłaby służyć jako punkt wyboczenia; jednakże apikobazalny „kabel” wskazuje na bardziej aktywny mechanizm, podobnie jak fakt, że komórka apoptotyczna nie jest wyciskana. Wydaje się prawdopodobne, że kabel aktomiozynowy ma aktywną rolę do odegrania w wyboczeniu napędzanym apoptozą.

Skracanie komórek obserwowano również w innych przypadkach inwazji nabłonka. W gastrulacji małży Sherrard i wsp. wykazali, że apikalne zwężenie komórek endodermalnych w rzeczywistości nie napędza procesu inwazji; raczej bazolateralna akumulacja miozyny prowadzi do apikobazalnego skrócenia komórek i zapoczątkowuje inwazję. W jeszcze innym mechanizmie, fałdy grzbietowe we wczesnym zarodku Drosophila na początku gastrulacji są inicjowane przez bazalne przesunięcie połączeń adherencyjnych inaginujących komórek, prowadzące do niedopasowania pozycji połączeń z sąsiednimi komórkami, co pomaga napędzać wyboczenie tkanki. Chociaż wykazano, że pozycje połączeń adherencyjnych są regulowane przez białka polaryzacji Par1 i Bazooka, mechanizm fizyczny pozostaje do zbadania.

Podstawowe klinowanie

Komórki w kształcie krawędzi w tkance inaginującej są nieuniknioną konsekwencją geometrii tkanki i niekoniecznie wskazują na zwężenie apikalne. Podczas rozwoju cewy nerwowej dochodzi do procesu zwanego zaklinowaniem podstawnym, w którym występuje zaklinowanie całkiem odmienne od zwężenia apikalnego. W linii środkowej znacznej części tworzącego się cewy nerwowej amniota, nabłonek wygina się ostro, tworząc coś, co znane jest jako środkowy punkt zawiasowy (MHP). Komórki w tych pozycjach zawiasowych są prawie wszystkie klinowate, podczas gdy ich sąsiedzi mają różne kształty, głównie wrzecionowate, co odzwierciedla pseudostratyfikacyjny charakter tego nabłonka (ryc. 5). Co ważne, komórki są bardzo ciasno upakowane w płaszczyźnie nabłonka i są tak wąskie, że każda komórka wybrzusza się wokół swojego jądra. Klinowy kształt komórek punktu zawiasowego jest, przynajmniej w znacznym stopniu, wynikiem podstawnie położonych jąder. Wydaje się to być związane z interkinetyczną migracją jąder, która polega na apikobazalnym przemieszczaniu się jądra w miarę postępu cyklu komórkowego: komórki dzielą się apikalnie, a kiedy są w fazie S, jądro przebywa w podstawie i, zgodnie z tym, komórki w zawiasie spędzają więcej czasu w fazie S. Cykl podziału komórkowego został w podobny sposób włączony do morfogenezy zakrętu pucharu wzrokowego. Jednakże, czy kontrola cyklu komórkowego jest koniecznym lub jedynym czynnikiem wpływającym na apikobazalną pozycję jądra, pozostaje kwestią otwartą. Co ważne, zaklinowanie podstawne zostało eksperymentalnie odróżnione od zwężenia koniuszkowego przez odkrycie, że hamowanie polimeryzacji aktyny, powodując jednocześnie, że większość cewy nerwowej otwiera się, a powierzchnie koniuszkowe rozszerzają się w całej płytce nerwowej, nie zniosło zginania w punkcie zawiasu przyśrodkowego. Pokazuje to również, że zginanie zawiasu środkowego jest wewnętrzne, ponieważ rozluźnienie otaczającego nabłonka odłącza zawias środkowy od sił zewnętrznych i że zaklinowanie podstawne występuje inaczej niż zwężenie koniuszkowe.

Pertical telescoping and apical/basal bunching

Interesujące jest to, że w niektórych przednio-tylnych regionach cewy nerwowej istnieją również grzbietowo-boczne punkty zawiasowe, które nie wiążą się ani z zaklinowaniem podstawnym, ani z (wrażliwym na cytochalazynę) zwężeniem apikalnym. Chociaż zewnątrzpochodna siła pchająca z obrzeżnej ektodermy została zasugerowana jako mechanizm zginania, nowsze dowody przemawiały przeciwko temu i sugerowały, że zróżnicowane upakowanie komórek generowane przez proliferację komórek i translokację w cewce nerwowej myszy prowadzi do składania struktury .

Powiązane z tym, w 1986 Jacobson, Oster i wsp. opisali u żab Xenopus zachowanie komórkowe dla uniesienia fałdu neuronalnego (boczny początek neurulacji), które nazwali „tractoring”. Termin „traktorowanie” został podchwycony i użyty ponownie w kontekście wyginania się nabłonka w gastrulacji jeżowca w dwóch kolejnych pracach. To, czego dotyczą te trzy prace, warte jest szczegółowego rozważenia (patrz następny paragraf). Niestety, termin „traktoring” został również użyty w tej samej pracy z 1986 roku do opisania nie tylko zachowań komórek jako takich, ale również spekulatywnego mechanizmu subkomórkowego, który mógłby je napędzać. W tym spekulatywnym użyciu terminu „traktorowanie”, kora komórkowa przepływa jak gąsienica wokół komórki, aby przesunąć komórkę względem jej sąsiadów. Trudno jest wyobrazić sobie traktowanie kory w nabłonkach z ciasnymi połączeniami, które uniemożliwiałyby ruch kory, a pomysł ten nigdy nie był kontynuowany (chociaż nabłonki embrionalne, szczególnie w embrionach ssaków, często nie mają ciasnych połączeń i mogą mieć bardziej labilne przyleganie). Niedawno opublikowana praca ożywiła ideę traktorowania korowego dla izolowanych komórek migrujących w zamkniętych przestrzeniach. Aby uniknąć zamieszania, porzucimy całkowicie termin „traktorowanie” (z wyjątkiem cudzysłowu, gdzie użyli go autorzy). Zamiast tego proponujemy dwa nowe terminy, ponieważ rzeczywiście mamy do czynienia z dwoma zachowaniami komórek – mianowicie pionowym teleskopowaniem i bazalnym (lub apikalnym) pęczkowaniem.

Efektem opisanym przez Jacobsena i wsp. jako występującym podczas zginania płytek neuronalnych było to, że komórki przesuwają się pionowo obok siebie, podobnie do sposobu, w jaki robią to stopnie wznoszących się ruchomych schodów, tworząc zbocze lub zakręt. Innym użytecznym sposobem opisania tego zjawiska jest to, że nabłonek rozci±ga się w dół poprzez pionowe przemieszczenie, efektywne ¶cinanie, pomiędzy jego komórkami zorganizowanymi wokół ¶rodka inaginacji, podobnie jak teleskop rozci±ga się poprzez przesuwanie się jego sekcji (rysunek 6a). Proponujemy „teleskopowanie pionowe” jako termin dla tego procesu, aby uchwycić ideę nie tylko pionowego „ścinania”, ale także jego koncentrycznego ułożenia. Faktyczne ścinanie między komórkami jest mało prawdopodobne: pionowy ruch komórek znacznie bardziej przypomina klasyczną migrację komórek, w której komórki pełzają lub toczą się po ustalonych punktach przylegania, a ruch odbywa się poprzez wysuwanie bazalnych lub apikalnych wypustek (ryc. 6b, c). Mamy pewne wstępne dowody na pionowe teleskopowanie występujące w morfogenezie zębów i inwazji gruczołów ślinowych (E. Panousopoulou, J.Li i J.B.A. Green 2016, dane niepublikowane). Wspomniane wyżej obserwacje w neuronie bocznym myszy są spójne z tego typu mechanizmem, ale pionowy ruch podobny do ścinania pozostaje do bezpośredniej obserwacji.

Inny mechanizm, który został opisany terminem „traktorowanie” występuje w gastrulacji jeżowca i polega na apikalnych wypukłościach komórek „ciągnących” się dośrodkowo, zmuszając komórki do centripetalnej orientacji i w konsekwencji wyginając nabłonek (rysunek 6d) . Proces ten jest najwyraźniej modelowany jako kurczliwe rozszerzanie się komórek wierzchołkowych w drugiej pracy, w której użyto terminu „tractoring”, a my tutaj zmieniamy nazwę tego procesu na „apical bunching” (ryc. 6d), przy czym słowo „bunching” oddaje ideę gromadzenia się (wierzchołków komórek) poprzez ściskanie z zewnątrz (przez przedłużone na boki apikalne wypustki sąsiednich komórek). Pęczkowanie wierzchołkowe różni się od teleskopowania pionowego tym, że pęczkowanie powoduje zmianę kształtu bez przemieszczenia pionowego, podczas gdy teleskopowanie pionowe jest odwrotnie definiowane jako pionowe ścinanie bez zmiany kształtu. Definicje te są jednak teoretyczne: w praktyce, pełzanie boczne wypustek koniuszkowych może jednocześnie deformować i uciskać sąsiednie komórki (ryc. 6d). Pęczek apikalny różni się od zwężenia apikalnego również tym, że w pęczku siła jest zewnętrzna w stosunku do deformowanej komórki, podczas gdy w zwężeniu jest ona wewnętrzna.

Jacobson i wsp. zasugerowali również, że bazalne wypukłości komórek w płytce neuronalnej posuwają się na boki wzdłuż blaszki podstawnej, sięgając pod swoje sąsiadki. Jednym z efektów tego wydaje się być boczna kompresja tych komórek u ich podstaw, napędzając fałd neuralny do evaginate (tworząc wklęsły invagination-jak zakręt w sąsiedniej części płyty neuralnej pasywnie). Można to opisać jako 'basal bunching’ w przeciwieństwie do apical bunching, jednak nadal nie ma wyraźnych obserwacji na żywo tego zjawiska eksperymentalnie, aby potwierdzić jego istnienie.

Suprabasal intercalation: bending a multilayer epithelium

Większość z powyższych mechanizmów dotyczy albo monowarstw, albo pseudostratyfikowanych nabłonków; dlatego jedną z pozostających tajemnic jest to, jak nabłonek warstwowy, który bardzo często pojawia się we wczesnej organogenezie, jak w łożysku zęba, mieszku włosowym i gruczole sutkowym, wygina się w pączek lub rurkowate primordium organu. Ostatnie badania wykazały, że w tych zginaj±cych się epiteliach, aktyna i fosforylowana miozyna nie s± wzbogacone apikalnie w klinowato ukształtowanych komórkach warstwy podstawnej, a j±dra nie s± w przeważaj±cej mierze zlokalizowane podstawnie. W związku z tym, ani apikalne zwężenie ani bazalne zaklinowanie nie wydają się być zaangażowane w ten proces.

Teoretycznie, lokalnie podwyższona proliferacja, a dokładniej stratyfikacja, komórek powyżej warstwy podstawnej została zaproponowana jako wystarczająca do napędzania „wzrostu w dół” nabłonka (rysunek 7); rzeczywiście, badanie orientacji wrzecion w zębie trzonowym, jednym z największych łożysk organów nabłonkowych, wykazało, że podział komórek w łożysku występuje prostopadle do płaszczyzny tkanki, tworząc komórki suprabazalne (rysunek 7b) . Jednak a priori należałoby oczekiwać, że rozwarstwienie pogrubi nabłonek zarówno ku górze, jak i ku dołowi, a nawet tylko ku górze, jeśli leżąca u jego podłoża tkanka (mezenchymalna) byłaby sztywna. Co więcej, eksperymentalnie, w tej samej pracy odkryto również, że samo rozwarstwienie nie wystarcza do napędzania inwazji, a hamowanie proliferacji nie hamuje inwazji. Innymi słowy, „wzrost w dół” jest nieadekwatnym opisem wczesnej inwazji placody. Zamiast tego stwierdzono, że komórki suprabazalne generują niezbędne napięcie zginające, co ujawniło się poprzez obserwację podwyższonego poziomu aktyny i fosfomiozyny, ruchów interkalacyjnych komórek i odwijania się po fizycznym przecięciu. Wykazano, że planarne napięcie wytworzone w warstwach suprabazalnych przez planarną interkalację komórek jest przenoszone na blaszkę podstawną przez komórki warstwy podstawnej, które są zakotwiczone podstawnie, ale jednocześnie wysuwają centrycznie zorientowane wypukłości wierzchołkowe, które uczestniczą w interkalacji (ryc. 7c). Warstwa podstawna opiera się bocznemu uciskowi i musi się zginać w odpowiedzi na skurcz warstwy nadbazalnej. Topologicznie, komórki suprabazalne w ektodermalnych placodach przejmują rolę apikalnych przewodów aktomiozynowych, ale na znacznie większą skalę.

Wniosek

Jak określono w §1, podjęliśmy tutaj próbę przedstawienia krótkiego, aktualnego podsumowania głównych mechanizmów, które uważane są za zaangażowane w inwazyjność nabłonka. Warto zaznaczyć, że różne omówione tu mechanizmy niekoniecznie wykluczają się wzajemnie. Na przykład, proliferacja jest warunkiem koniecznym dla interkalacji suprabazalnej w nabłonku warstwowym, relaksacja podstawna zwykle poprzedza zwężenie apikalne, a pęczkowanie apikalne lub bazalne może działać razem ze zwężeniem apikalnym lub klinowaniem bazalnym. Hierarchia omawianych mechanizmów odzwierciedla również ograniczenia naszej wiedzy. Zwężenie wierzchołkowe jest, być może, uznawane za powszechne głównie na podstawie jego oczywistości we wczesnym rozwoju modelowych organizmów laboratoryjnych. Pozostałe mechanizmy są stopniowo mniej doceniane, ale zasługują na bardziej równorzędne traktowanie, ponieważ mogą być bardziej powszechne i ważniejsze w późniejszym rozwoju i u różnych gatunków, niż to dotychczas doceniano. Inwaginacja jest tylko jednym z typów zginania się nabłonka. Ze względów przestrzennych pominęli¶my omówienie najbardziej oczywistego, pokrewnego procesu morfogenetycznego, mianowicie ewaginacji, na przykład przez zwężenie podstawy, prowadz±ce do fałdowania tkanki na zewn±trz. Ograniczyliśmy również ten przegląd, skupiając się na zginaniu, które jest napędzane przez siły wewnętrzne. Przez „wewnętrzne” rozumiemy siły generowane w samym nabłonku (choć niekoniecznie tylko w miejscu zginania, czego przykładem jest wyboczenie napędzane linką). Poza siłami wewnętrznymi, zginanie rur takich jak jelito lub serce może być napędzane przez siły zewnętrzne w stosunku do nabłonka, takie jak siły oporu generowane w dołączonej lub otaczającej nieelastycznej tkance, gdy sam nabłonek rośnie.

Raczej niż skupić się, na przykład, na biomechanicznych aspektach zginania nabłonka lub kompleksowo przejrzeć morfogenezę nabłonka jako całość, dostarczyliśmy szkic różnych systemów komórkowych, które przez skoordynowane zachowania zespołu generują wymaganą anatomię. W przypadku niektórych z nich istnieje pewne zrozumienie mechanizmów molekularnych, ale w przypadku większości z nich związek pomiędzy subkomórkowymi procesami molekularnymi i ponadkomórkowymi rezultatami na poziomie tkanki pozostaje surowy. Jasne jest jednak, że rozważenie mechanizmu w skali ponadkomórkowej lub wielokomórkowej jest pouczające. Rozpatruj±c w ten sposób inwazje nabłonka jako systemy komórek, można zredukować oszałamiaj±c± różnorodno¶ć wydarzeń rozwojowych do niewielkiej liczby uchwytnych motywów. Identyfikacja i charakterystyka tych motywów (nawet z wariacjami) staje się zatem wykonalnym programem zarówno dla postępu eksperymentalnego, jak i teoretycznego.

Wkład autorów

Wszyscy autorzy przyczynili się do koncepcji, redagowania, rysunków i edycji manuskryptu.

Interesy konkurencyjne

Nie mamy konkurencyjnych interesów.

Fundacje

Ta praca była finansowana przez BBSRC grant nr. BB/L002965/1 to J.B.A.G.

Footnotes

One contribution of 13 to a theme issue 'Systems morphodynamics: understanding the development of tissue hardware’.

.