Terapia genowa może chronić przed śmiercią komórek związaną z ALS i SMA

Badacze z Karolinska Institutet w Szwecji i Uniwersytetu Mediolańskiego we Włoszech zidentyfikowali gen w ludzkich neuronach, który chroni przed degeneracją neuronów ruchowych w śmiertelnych chorobach ALS i SMA. Wykazano, że terapia genowa w zwierzęcych modelach tych chorób chroni przed śmiercią komórek i zwiększa długość życia. Badanie zostało opublikowane w wybitnym czasopiśmie Acta Neuropathologica.

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to śmiertelne choroby charakteryzujące się stopniową utratą neuronów ruchowych. Ponieważ neurony te kontrolują wszystkie dobrowolne mięśnie w organizmie, ich utrata prowadzi do zaniku mięśni, osłabienia i paraliżu. Niektóre neurony ruchowe są jednak bardziej wrażliwe niż inne, tak więc na przykład te w rdzeniu kręgowym są niezwykle wrażliwe na degenerację, podczas gdy oczne neurony ruchowe w pniu mózgu, których używamy do poruszania oczami, są bardzo odporne.

Badacze z Karolinska Institutet i Uniwersytetu w Mediolanie zidentyfikowali teraz gen, Synaptotagminę 13 (SYT13), który jest stosunkowo obfity w odpornych neuronach okoruchowych u myszy, szczurów i ludzi w porównaniu z wrażliwymi neuronami ruchowymi w rdzeniu kręgowym. SYT13 koduje (daje początek) białku, które należy do grupy białek błonowych.

W eksperymentach z ludzkimi neuronami ruchowymi utworzonymi z indukowanych pluripotentnych komórek macierzystych (komórek iPS) pobranych od pacjentów z ALS i SMA, naukowcy byli w stanie wykazać, że wprowadzenie SYT13 chroni komórki przed degeneracją poprzez zmniejszenie stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) i blokowanie zaprogramowanej śmierci komórki. Gen ten miał działanie ochronne niezależnie od genetycznych przyczyn chorób.

„Jest to niezwykle przydatne z perspektywy terapeutycznej, ponieważ mechanizmy stojące za utratą neuronów są w dużej mierze nieznane u 90 procent wszystkich pacjentów z ALS i mogą się różnić u poszczególnych osób” – mówi Eva Hedlund, badaczka z Wydziału Nauk Neurologicznych Karolinska Institutet i jedna ze starszych autorek badania.

Po przeprowadzeniu eksperymentów terapii genowej w zwierzęcych modelach ALS i SMA, zespół był w stanie wykazać, że wprowadzenie SYT13 ratuje wrażliwe neurony ruchowe przed degeneracją w obu chorobach. Leczone myszy żyły również do 50 procent dłużej w przypadku SMA i 14 procent dłużej w przypadku ALS.

„Nasze wyniki sugerują, że SYT13 jest bardzo obiecującym kandydatem do terapii genowej dla pacjentów z chorobą neuronu ruchowego”, mówi Monica Nizzardo, badaczka z Centro Dino Ferrari, Uniwersytet w Mediolanie, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico i pierwszy autor badania.

Nie istnieją obecnie skuteczne metody leczenia ALS, a jego przyczyny są znane tylko u 10 procent pacjentów, którzy występują z rodzinnym dziedziczeniem choroby. Z drugiej strony, SMA jest powodowane przez mutacje w genie zwanym przetrwałym neuronem motorycznym 1 (SMN1). Dwie nowe terapie SMA ukierunkowane na SMN1 zostały niedawno zatwierdzone z bardzo obiecującymi wynikami, ale korzyści różnią się w zależności od czasu leczenia i stopnia zaawansowania choroby.

„Potrzebne są nowe, uzupełniające metody leczenia SMA oraz forma terapii, która pomoże wszystkim pacjentom z ALS, niezależnie od patogenezy” – mówi Stefania Corti, badaczka z Centro Dino Ferrari, University of Milan, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico i drugi starszy autor badania.

„Będziemy kontynuować poszukiwania dodatkowych czynników, które są unikalne dla opornych neuronów ruchowych, a tym samym zidentyfikujemy więcej potencjalnych celów terapeutycznych”, mówi Eva Hedlund.

Badania były finansowane przez EU Joint Programme Neurodegenerative Disease (JPND), Thierry Latran Foundation, Swedish Research Council, Söderberg Foundation, Åhlén Foundation, Birgit Backmark endowment for ALS research at Karolinska Institutet in memory of Hans and Nils Backmark, Ulla-Carin Lindquist Foundation for ALS Research, the Björklund Fund, the Swedish Society for Medical Research, the Cariplo Foundation, the Italian Ministry of Health,Telethon, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico and Karolinska Institutet.