The role of allopregnanolone in depression and anxiety

Neuroaktywne steroidy takie jak allopregnanolon nie tylko działają jako czynniki transkrypcyjne w regulacji ekspresji genów po wewnątrzkomórkowym utlenieniu zwrotnym do 5-α pregnanu steroidów, ale mogą również zmieniać pobudliwość neuronów poprzez interakcje ze specyficznymi receptorami neuroprzekaźników. W szczególności, niektóre 3α zredukowane metabolity progesteronu, takie jak 3α,5α-tetrahydroprogesteron (allopregnanolon) i 3α,5β-tetrahydroprogesteron (pregnanolon) są silnymi pozytywnymi allosterycznymi modulatorami kompleksu receptorów GABA(A). W ostatnich latach intensywnie dyskutuje się, że upośledzenie biosyntezy neurosteroidów może być czynnikiem sprzyjającym rozwojowi zaburzeń lękowych i depresyjnych. Stwierdzono, że obniżony poziom allopregnanolonu we krwi obwodowej lub płynie mózgowo-rdzeniowym jest związany z występowaniem dużej depresji, zaburzeń lękowych, dysforii przedmiesiączkowej, objawów negatywnych w schizofrenii czy agresji impulsywnej. Znaczenie allopregnanolonu w regulacji emocji i jego zastosowanie terapeutyczne w depresji i lęku może wiązać się nie tylko z mechanizmami GABAergicznymi, ale prawdopodobnie obejmuje także nasilenie neurogenezy, mielinizacji, neuroprotekcji oraz regulację funkcji osi HPA. Pewne przeszkody farmakokinetyczne ograniczają terapeutyczne zastosowanie naturalnych neurosteroidów (niska biodostępność, utlenianie do ketonu). Dotychczas nie udało się ustalić zastosowania syntetycznych steroidów neuroaktywnych w leczeniu zaburzeń lękowych i depresji. Jednak białko translokatorowe (18 kDa) (TSPO), które jest ważne dla neurosteroidogenezy, zostało zidentyfikowane jako potencjalny nowy cel. Ligandy TSPO, takie jak XBD 173, zwiększają neurosteroidogenezę i mają działanie anksjolityczne z korzystnym profilem działań niepożądanych.