Wazopresyna argininowa w zaawansowanym wstrząsie naczyniorozszerzającym

Wstrząs naczyniorozszerzający charakteryzuje się niskim ciśnieniem tętniczym krwi spowodowanym znacznym zmniejszeniem systemowego oporu naczyniowego.1 Chociaż sepsa i operacje sercowo-naczyniowe wymagające zastosowania krążenia pozaustrojowego są najczęstszymi przyczynami,2 masywne rozszerzenie naczyń może być wynikiem wstrząsu dowolnego pochodzenia.1

Właściwe leczenie obejmuje specyficzne leczenie choroby podstawowej, resuscytację objętościową i stosowanie leków wazopresyjnych w celu przywrócenia ciśnienia tętniczego krwi.3 Obecnie katecholaminy są klinicznie stosowanymi lekami wazopresyjnymi z wyboru w celu podtrzymania ciśnienia tętniczego krwi i zapewnienia odpowiedniej perfuzji narządowej. Niestety, rozwój nadwrażliwości adrenergicznej z utratą działania uciskającego katecholamin jest groźnym powikłaniem w zaawansowanych stanach wstrząsu naczyniorozszerzającego.4 Stopniowe zwiększanie terapii katecholaminami często wpisuje się w błędne koło poważnych działań niepożądanych, powodując stałe pogarszanie się stanu klinicznego i konieczność dalszego zwiększania dawki katecholamin. W takich sytuacjach śmiertelność zbliża się do 100%.5 Dlatego też leki wazopresyjne zdolne do stabilizacji funkcji układu krążenia w sytuacjach nadmiaru katecholamin byłyby bardzo korzystne.

Wazopresyna argininowa (AVP) jest silnym endogennym hormonem wazopresorowym neurohypophysis. Opisy przypadków i niewielkie badania kliniczne wykazały, że ciągły wlew AVP może odwrócić hipotensję w opornym na katecholaminy wstrząsie naczyniorozszerzającym.6-8 Niestety, niewiele wiadomo na temat możliwych działań niepożądanych AVP stosowanego w tym wskazaniu. W szczególności, hipoperfuzja przewodu pokarmowego, częste powikłanie ciężkiej choroby krytycznej, może być nasilona przez AVP.9

W związku z tym przeprowadziliśmy prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie w celu oceny różnic w odpowiedzi hemodynamicznej i funkcjach narządów u pacjentów z zaawansowanym wstrząsem naczyniorozszerzającym otrzymujących połączony wlew AVP i noradrenaliny (NE) lub samą NE.

Metody

Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyczną Uniwersytetu Leopolda Franzensa w Innsbrucku. Badanie przeprowadzono na Oddziale Intensywnej Terapii Ogólnej i Chirurgicznej, który jest odpowiedzialny za 23 łóżka intensywnej terapii znajdujące się na dwóch oddzielnych oddziałach w uniwersyteckim szpitalu dydaktycznym.

Pacjenci

Od lutego 2001 r. do kwietnia 2002 r. prospektywnie włączono do badania 48 krytycznie chorych pacjentów we wstrząsie naczyniowym związanym z zabiegami kardiochirurgicznymi lub z powodu zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, zarówno z sepsą, jak i bez sepsy,10 ze średnim ciśnieniem tętniczym (MAP) <70 mm Hg pomimo odpowiedniej resuscytacji objętościowej i z zapotrzebowaniem na NE przekraczającym 0,5 μg – kg-1 – min-1. Wszyscy chorzy byli monitorowani w sposób inwazyjny, w tym poprzez założenie cewnika do tętnicy płucnej. Resuscytację objętościową prowadzono zgodnie z odpowiedzią objętości wyrzutowej na obciążenie płynami. Normowolemię zakładano, gdy powtarzana infuzja koloidów nie zwiększała objętości wyrzutowej. Ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych, przy którym objętość wylewu była maksymalna, było używane jako cel terapeutyczny dla dalszej resuscytacji objętościowej. Jeśli wskaźnik objętości wyrzutowej pozostawał <25 mL – min-1 – m-2 lub wskaźnik sercowy <2 L – min-1 – m-2, rozpoczynano wlew milrinonu w dawkach od 0,3 do 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Projekt badania

Pacjentów przydzielano losowo do grupy AVP i grupy NE (rycina). W grupie AVP podawano dodatkowy wlew AVP (Pitressin, Parke Davis) zgodnie z naszym protokołem instytucjonalnym, w tym wlew AVP ze stałą szybkością 4 U/h. Nie podawano wstrzyknięć bolusa. Nie podawano wstrzyknięć bolusowych. Infuzję NE dostosowywano tak, aby utrzymać MAP ≥70 mm Hg. Gdy zapotrzebowanie na NE zmniejszyło się do <0,3 μg – kg-1 – min-1, stopniowo zmniejszano wlew AVP, zgodnie z odpowiedzią MAP na redukcję AVP.

W przypadku pacjentów z NE, MAP ≥70 mm Hg osiągnięto poprzez dostosowanie wlewu NE w razie potrzeby. U tych chorych, u których zapotrzebowanie na NE przekraczało 2,26 μg – kg-1 – min-1, odstępowano od protokołu badania i rozpoczynano dodatkowy wlew AVP w dawce 4 U/h. W poprzednim retrospektywnym badaniu ustaliliśmy, że dawki NE przekraczające 2,26 μg – kg-1 – min-1 były istotnie związane ze śmiertelnością na oddziale intensywnej terapii (ICU).9

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania

była ocena różnic w hemodynamice między grupami podczas 48-godzinnego okresu obserwacji. Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano zmiany w innych funkcjach jednonarządowych, w tym tonometryczne parametry żołądkowe w okresie badania.

Dane demograficzne

Zapisywano wiek, klasyfikację American Society of Anesthesiologists,11 rozpoznanie przy przyjęciu i uproszczony ostry wynik fizjologiczny II12 w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu na oddział intensywnej terapii. Przy przyjęciu do badania na podstawie najgorszych danych klinicznych i laboratoryjnych obliczono zmodyfikowany wskaźnik zespołu dysfunkcji wielonarządowej Gorisa9. Udokumentowano długość pobytu na oddziale intensywnej terapii oraz śmiertelność na oddziale intensywnej terapii.

Hemodynamika

Częstotliwość akcji serca, MAP, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych oraz wskaźniki objętości minutowej serca i objętości wyrzutowej rejestrowano u wszystkich pacjentów i dokumentowano wraz z zapotrzebowaniem na NE i milrinon przed rozpoczęciem badania oraz po 1, 12, 24 i 48 godzinach od rozpoczęcia badania. Wskaźnik systemowego oporu naczyniowego, wskaźnik pracy wyrzutowej lewej komory (LVSWI), systemowy transport tlenu i wskaźnik zużycia obliczano według standardowych wzorów. W trakcie badania monitorowano częstość występowania i rodzaje nowo pojawiających się tachyarytmii. Tachyarytmie definiowano jako rytm nieinusowy z częstością akcji serca przekraczającą 100 uderzeń na minutę. Dwunastoodprowadzeniowe badania EKG i oznaczenia stężenia troponiny I w surowicy wykonywano przed włączeniem do badania oraz 24 i 48 godzin po włączeniu do badania w celu przeskanowania pod kątem niedokrwienia lub zawału mięśnia sercowego.

Funkcje pojedynczego narządu

Pco2 błony śluzowej jelita (Prco2) i gradient Prco2 do tętniczego Pco2 (Pr-aco2), jako wskaźniki perfuzji płuca, oceniano za pomocą automatycznego tonometru z recyrkulującym powietrzem (Tonocap, Datex) przed wejściem do badania oraz 1, 24 i 48 godzin po wejściu do badania. System Tonocap był używany do analizy zawartości Co2 za pomocą absorpcji w podczerwieni w określonych odstępach czasu. U pacjentów żywionych dojelitowo karmienie przerywano na co najmniej 1,5 godziny przed pomiarem. Wszyscy pacjenci otrzymywali H2-blokery lub inhibitory pompy protonowej w okresie obserwacji.

Stan kwasowo-zasadowy i tętnicze stężenia mleczanów udokumentowano przed wejściem do badania oraz 1, 24 i 48 godzin po wejściu do badania. W tych samych odstępach czasu obliczano iloraz Pao2/Fio2. Pomiary wykonywano przy użyciu aparatu Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Stężenia kreatyniny, aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej, bilirubiny całkowitej i liczby płytek krwi w surowicy krwi rejestrowano przed włączeniem do badania oraz 24 i 48 godzin po włączeniu do badania. W okresie badania dokumentowano występowanie hemofiltracji żylno-żylnej oraz występowanie nowych niedokrwiennych zmian skórnych, definiowanych jako nowe obszary cętkowanej lub żywej skóry w jednej lub kilku lokalizacjach ciała.

Analiza statystyczna

Wielkość próby została wstępnie obliczona na podstawie wcześniejszego badania retrospektywnego.9 W celu wykrycia klinicznie istotnych różnic w głównych zmiennych wynikowych oraz przy założeniu błędu alfa wynoszącego 0,05 i mocy 80%, obliczono wielkość próby wynoszącą co najmniej 20 pacjentów w każdej grupie. Liczba pacjentów włączonych do badania została zwiększona do 48, aby zrekompensować utratę danych związanych ze śmiercią. Randomizacja pacjentów została przeprowadzona przy użyciu schematu generowania liczb losowych.

Dane demograficzne, częstość występowania nowych tachyarytmii i niedokrwienia/zawału mięśnia sercowego, występowanie zmian niedokrwiennych skóry i liczba pacjentów poddanych hemofiltracji żylno-żylnej zostały porównane przy użyciu testów t-Studenta, testów χ2 lub testów U Manna-Whitneya, odpowiednio.

Różnice w zmiennych hemodynamicznych i jednonarządowych między grupami i w obrębie powtarzanych pomiarów analizowano za pomocą liniowych modeli mieszanych efektów w celu uwzględnienia rezygnacji związanych ze śmiercią.13. Główne efekty między grupami i w obrębie powtarzanych pomiarów zostały podane i uznane za wskazujące na istotność statystyczną, jeśli <0,05. Testy Shapiro-Wilksa zostały użyte do sprawdzenia normalności, która była w przybliżeniu spełniona dla wszystkich zgłoszonych zmiennych, z wyjątkiem Prco2 i Pr-aco2, które zostały przekształcone w log-transformację. Wszystkie dane są podane jako wartości średnie±SD, jeśli nie zaznaczono inaczej.

Wyniki

W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę pacjentów leczonych AVP i NE. Nie było istotnych różnic w wieku, klasyfikacji American Society of Anesthesiologists, częstości występowania zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wstrząsu septycznego i po kardiotomii, Simplified Acute Physiological Score II przy przyjęciu na OIT, nasilenia zespołu dysfunkcji wielonarządowej, długości pobytu na OIT i śmiertelności na OIT między grupami.

Hemodynamika

Tabela 2 przedstawia zmiany w zmiennych hemodynamicznych u pacjentów z AVP i NE. Pacjenci leczeni AVP wykazywali istotnie wyższą częstość akcji serca na poziomie wyjściowym (P=0,033). Podczas infuzji AVP częstość akcji serca zmniejszyła się (P=0,003) i była istotnie niższa w porównaniu z pacjentami NE, natomiast MAP wzrosła (P<0,001) i pozostała istotnie wyższa niż u pacjentów NE. Wskaźnik sercowy, wskaźnik objętości wyrzutowej i LVSWI były istotnie wyższe, a wymagania NE istotnie niższe u pacjentów z AVP. Zaobserwowano istotny wzrost LVSWI (P=0,004) przy jednoczesnym istotnym zmniejszeniu wsparcia NE (P=0,001) u pacjentów AVP. Z kolei zapotrzebowanie na NE istotnie wzrosło u pacjentów z NE (P=0,019). W obu grupach 75% pacjentów (18 z 24) otrzymywało ciągły wlew milrinonu.

Zaobserwowaliśmy istotną różnicę w częstości występowania nowo pojawiających się tachyarytmii pomiędzy grupami. Dwóch z 24 pacjentów (8,3%) otrzymujących AVP rozwinęło nowe częstoskurczowe migotanie przedsionków, podczas gdy 14 z 24 pacjentów NE (54,3%) doświadczyło nowego częstoskurczowego migotania przedsionków w okresie obserwacji (P<0,001). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego pomiędzy grupami. U dwóch pacjentów z grupy NE wystąpiło niedokrwienie mięśnia sercowego, a u 1 pacjenta z grupy NE wystąpił zawał mięśnia sercowego podczas badania. Nie było różnic w wartościach troponiny I między pacjentami AVP i NE (tab. 3).

Funkcje pojedynczego narządu

Zmiany tonometrycznych zmiennych gastrycznych, stanu kwasowo-zasadowego, tętniczych stężeń mleczanów, gradientu Pao2/Fio2, stężeń kreatyniny w surowicy, enzymów wątrobowych, stężeń bilirubiny całkowitej i liczby płytek krwi przedstawiono w Tabeli 3. Prco2 i Pr-aco2 były istotnie niższe u badanych pacjentów w porównaniu z pacjentami z NE. Prco2 istotnie wzrosło u pacjentów NE (P=0,027) w okresie obserwacji.

Stężenia mleczanów w tętnicach istotnie zmniejszyły się u pacjentów AVP (P=0,002) i NE (P=0,005), podczas gdy liczba płytek krwi istotnie zmniejszyła się (P=0,018) tylko u pacjentów AVP. Stężenie bilirubiny całkowitej było znamiennie wyższe u chorych leczonych AVP w porównaniu z chorymi leczonymi NE i znamiennie wzrastało w okresie obserwacji (P=0,037). Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie pozostałych zmiennych. W okresie badania 22 z 24 pacjentów AVP i NE (91,7%) było poddawanych ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej.

Występowanie powikłań klinicznych w okresie badania przedstawia się następująco: u 7 z 24 pacjentów AVP (29,2%) i 6 z 24 pacjentów NE (25%) pojawiły się nowe zmiany niedokrwienne skóry (P=1). Jeden pacjent z grupy NE zmarł z powodu całkowitego niedokrwienia i martwicy jelit w okresie badania.

Dyskusja

W tym prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu, połączona infuzja AVP i NE okazała się skutecznym schematem wazopresorowym w leczeniu niewydolności krążenia u pacjentów z opornym na katecholaminy wstrząsem naczyniorozszerzającym. Pacjenci otrzymujący dodatkowy wlew AVP mieli wyższe MAP, wskaźnik sercowy, wskaźnik objętości wyrzutowej i LVSWI oraz wymagali mniejszego wsparcia wazopresorowego niż pacjenci otrzymujący tylko NE.

Znacznie wyższe MAP u badanych pacjentów można wyjaśnić wywołanym przez AVP intensywnym zwężeniem obwodowych naczyń oporowych. W komórkach mięśni gładkich tętnic pobudzenie receptorów V1a prowadzi do wzrostu stężenia zjonizowanego wapnia w cytoplazmie za pośrednictwem kaskady fosfatydyloinozytolowo-bisfosfonianowej, co powoduje skurcz naczyń.14 W przeciwieństwie do skurczu naczyniowego wywołanego przez katecholaminy, wazopresyjne działanie AVP wydaje się być zachowane podczas hipoksji i kwasicy.15 We wstrząsie wazodylatacyjnym wykazano, że AVP wpływa również na kilka mechanizmów przyczynowo związanych z patogenezą rozszerzenia naczyń. Takie efekty działania AVP obejmują blokowanie kanałów potasowych aktywowanych przez ATP, osłabienie produkcji tlenku azotu oraz odwrócenie regulacji receptorów adrenergicznych.16-Ponieważ w ostatnich badaniach odnotowano nieadekwatnie niskie stężenia AVP w surowicy u pacjentów ze wstrząsem naczyniorozszerzającym,19 spekuluje się, że niedobór endogennego AVP może przyczyniać się do utraty napięcia naczyniowego we wstrząsie naczyniorozszerzającym.1 Zaburzenia odruchu z baroreceptorów, zahamowanie wytwarzania AVP i wyczerpanie zapasów AVP podczas utrzymującego się niedociśnienia były dyskutowane jako odpowiedzialne mechanizmy.20 Ciągły wlew AVP w dawce od 2 do 4 U/h przywraca stężenie AVP w surowicy do wartości obserwowanych w innych rodzajach niedociśnienia.19 Dlatego wlew AVP może odwrócić niedobór AVP i przywrócić endogenne działanie wazopresyjne we wstrząsie naczyniorozszerzającym.

Pacjenci otrzymujący AVP w obecnym badaniu mieli istotnie lepszą wydolność mięśnia sercowego, ocenianą na podstawie wskaźnika sercowego, wskaźnika objętości wyrzutowej i LVSWI, niż pacjenci NE. Dane te są zgodne z wynikami niedawnej retrospektywnej analizy21 i ustaleniami innych autorów.22,23 Kilka mechanizmów może wyjaśniać tę poprawę czynności mięśnia sercowego podczas infuzji AVP. Po pierwsze, badani pacjenci otrzymywali znacznie niższe dawki NE, o których wiadomo, że mają działanie kardiotoksyczne i proarytmiczne.24 Dlatego u badanych pacjentów prawdopodobnie występowała mniejsza częstość tachyarytmii. Po drugie, wykazano, że AVP osłabia stymulowane przez endotoksynę i interleukinę-1β wytwarzanie tlenku azotu,17 przez co prawdopodobnie odwraca ujemne działanie inotropowe mediatorów kardiodepresyjnych. Po trzecie, ostatnie badania wykazały, że AVP zwiększa stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia w komórkach mięśnia sercowego poprzez stymulację receptorów V1a, co prowadzi do bezpośredniej dodatniej odpowiedzi inotropowej.25,26 Po czwarte, AVP może zwiększać przepływ krwi w mięśniu sercowym z powodu zwiększonego systemowego ciśnienia perfuzyjnego i selektywnego rozszerzenia naczyń wieńcowych.27

W obu grupach 75% pacjentów otrzymało wlew milrinonu z powodu małego rzutu serca. Dlatego nie wydaje się, aby efekty hemodynamiczne AVP były zniekształcone przez nierówne leczenie milrinonem w grupach badanych. Ponadto dodatkowy model, który włączył milrinon jako kofaktor do modelu mieszanych efektów, wykazał, że infuzja milrinonu nie miała wpływu na żaden z wyników tego badania.

Pacjenci badani mieli istotnie mniejszą częstość występowania nowo pojawiających się tachyarytmii. Można spekulować, że znaczne zmniejszenie dawek NE, o których wiadomo, że mają istotne działanie proarytmiczne,24 wraz z poprawą przepływu krwi w mięśniu sercowym, przyczyniło się do tego odkrycia. Ciężkość niewydolności krążenia, która jest głównie określana przez zakres wspomagania katecholaminowego, została zidentyfikowana jako niezależny predyktor rozwoju tachyarytmii u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych w poprzednim badaniu.28

Innym ważnym wnioskiem z tego badania było to, że perfuzja przewodu pokarmowego oceniana za pomocą tonometrii żołądkowej była znacząco lepsza podczas połączonego wlewu AVP i NE w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko NE. Wyniki te pozostają w uderzającej sprzeczności z doniesieniami o znacznym pogorszeniu żołądkowo-jelitowego przepływu krwi po terapii AVP w krwawieniu z górnego odcinka przewodu pokarmowego29 i podczas wlewu AVP w hipotensji opornej na katecholaminy.30 Podczas gdy w tych badaniach stosowano wstrzyknięcia bolusowe i duże dawki AVP, dawki AVP w tym protokole nigdy nie przekraczały 4 U/h. W przypadku małych dawek AVP odnotowano rozszerzenie naczyń w łożysku naczyniowym śledziony.31 Znacząca poprawa systemowego ciśnienia perfuzyjnego może dodatkowo tłumaczyć niższe Prco2 i Pr-aco2 u pacjentów otrzymujących AVP. Należy jednak wziąć pod uwagę, że tonometria żołądkowa nie mierzy bezpośrednio perfuzji przewodu pokarmowego i nie może być uważana za dokładny wskaźnik krążenia splanchnicznego w warunkach patofizjologicznych.32 Dlatego interpretację wyników uzyskanych za pomocą tonometrii można u tych pacjentów przeprowadzać bardzo ostrożnie.

U pacjentów leczonych AVP stężenie bilirubiny całkowitej nie tylko wzrosło w okresie obserwacji, ale było również istotnie wyższe niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej opisywano już u pacjentów we wstrząsie septycznym i po kardiotomii.9 Nie opisywano jednak wcześniej bezpośrednich zaburzeń czynności wątroby wywołanych przez AVP. Możliwym mechanizmem zwiększenia stężenia bilirubiny może być indukowane przez AVP zmniejszenie wątrobowego przepływu krwi33 lub bezpośrednie upośledzenie czynności komórek wątroby.

AVP jest silnym środkiem zwężającym naczynia tętnicze w skórze.34 U pacjentów leczonych AVP zgłaszano występowanie zmian niedokrwiennych skóry.35 W niniejszym badaniu częstość występowania zmian niedokrwiennych skóry nie różniła się między grupami. W zaawansowanej niewydolności krążenia niedokrwienne zmiany skórne wydają się być raczej epifenomenem ciężkiej choroby podstawowej niż specyficznym powikłaniem podawania AVP.

W tym prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu połączony wlew AVP i NE okazał się lepszy w porównaniu z samym NE w leczeniu niewydolności krążenia w opornym na katecholaminy wstrząsie naczyniorozszerzającym. Pacjenci otrzymujący AVP mieli znamiennie wyższe ciśnienie krwi, mieli lepszą wydolność serca i potrzebowali mniej NE. Ciągły wlew AVP dodatkowo zmniejszył kardiotoksyczne efekty wysokich dawek katecholamin, takie jak nowo pojawiające się tachyarytmie. Perfuzja przewodu pokarmowego oceniana za pomocą tonometrii żołądkowej wydawała się być lepiej zachowana u pacjentów leczonych AVP. Jednak większe badania będą potrzebne, aby ocenić zalety połączonego schematu infuzji AVP i NE na śmiertelność i zachorowalność w opornym na katecholaminy wstrząsie naczyniorozszerzającym.

Przypisy

.