Wpływ amiodaronu na antykoagulację warfaryną: oparte na rejestrze ogólnokrajowe badanie kohortowe obejmujące populację szwedzką
Dyskusja
W niniejszym badaniu, obejmującym 754 pacjentów, stwierdziliśmy, że rozpoczęcie amiodaronu przejściowo zwiększyło średni INR z 2.6 do 3,1. Odsetek pacjentów z supratherapeutycznym INR powyżej 3 wzrósł 3-krotnie z 12% do 37%. Odsetek pacjentów z INR > 4 wzrósł jeszcze bardziej (6-krotnie), z 0,9% do 5,5%. Późniejsze średnie zmniejszenie dawki warfaryny wyniosło 25%.
Istnieje kilka dobrze przeprowadzonych badań wykorzystujących czynniki genetyczne i kliniczne, takie jak współleczenie, do przewidywania odpowiedniej dawki początkowej warfaryny 10-12. Niewiele jest jednak danych dotyczących wpływu wprowadzenia amiodaronu u pacjentów stosujących stabilny schemat leczenia warfaryną. Sanoski i wsp. badali rozpoczęcie stosowania różnych dawek podtrzymujących amiodaronu u 43 pacjentów przyjmujących warfarynę. Jednak ze względu na prospektywny projekt i wyraźne starania o utrzymanie stabilnego INR w ramach badania, w przeciwieństwie do naszego retrospektywnego i naturalistycznego podejścia, nie odnotowano wpływu na zmiany INR w trakcie obserwacji. Lu i wsp. badali retrospektywnie 70 pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną i amiodaronem. W badaniu tym wykazano względne ryzyko dla osób leczonych w sposób skojarzony wynoszące 1,36 dla osiągnięcia supraterapeutycznego INR > 5 w porównaniu z osobami otrzymującymi samą warfarynę. Chociaż badanie wykazało, że ryzyko było najbardziej wyraźne podczas pierwszych 12 tygodni leczenia amiodaronem, nie było możliwe stratyfikowanie ryzyka w tym okresie czasu 13.
Obecne badanie szwedzkiej populacji potwierdza zwiększone ryzyko supratherapeutic INR values during the first 12 weeks and, importantly, indicates that this risk peaks 3 weeks after initiation of amiodarone (Fig. 3). Ilustruje to znaczenie ścisłego monitorowania INR po włączeniu amiodaronu u pacjentów przyjmujących warfarynę. W celu opisania monitorowania antykoagulacji zbadaliśmy odsetek pacjentów, którzy mieli sprawdzany INR w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu amiodaronu. Jedna trzecia pacjentów nie miała zmierzonego INR w ciągu tygodnia od rozpoczęcia amiodaronu, a jeden na 10 pacjentów nie miał jeszcze monitorowanego INR po 2 tygodniach leczenia potencjalnie interakcyjnym lekiem. Wyniki te, choć wskazują na dość wysoki stopień monitorowania, sugerują, że świadomość niektórych lekarzy wypisujących recepty na temat interakcji może być ograniczona, co naraża pacjentów na niepotrzebne ryzyko niepożądanych krwawień.
W obecnym badaniu, średnia redukcja dawki warfaryny, 25 tygodni po rozpoczęciu amiodaronu, wynosiła 25%. Nasze wyniki są w przybliżeniu zgodne z niektórymi wcześniejszymi badaniami 5, 11, 14, ale nie ze wszystkimi 15, 16, 24. Rozbieżność może być wyjaśniona przez różne czynniki, takie jak różnice w projekcie badania, lokalne tradycje monitorowania klinicznego i dawki podtrzymujące amiodaronu. Ponadto część różnic może być wynikiem przypadku, ponieważ kilka z powyższych badań było raczej małych. Prospektywne badanie Sanoskiego i wsp. jest interesujące, ponieważ zmniejszenie dawki warfaryny wynosiło 44% już po 7 tygodniach. Po 12 miesiącach spadek dawki warfaryny w porównaniu z wartością wyjściową wynosił już tylko 19%. Znacznie większy początkowy efekt interakcji jest godny uwagi, ale może odzwierciedlać zastosowanie dość dużej dawki amiodaronu wynoszącej około 900 mg/dobę i późniejsze szybkie zwiększenie dawki warfaryny, a następnie skromniejszą dawkę podtrzymującą poniżej 250 mg/dobę. Zmniejszona zgodność z przepisanym amiodaronem może być innym wyjaśnieniem 14. Chociaż w pracy Lu i wsp. nie określono ilościowo wielkości dawek warfaryny, interesująco wskazuje ona na podobny wzór 13. Odwrotna progresja widoczna w naszym badaniu z dawkami warfaryny, które nadal zmniejszają się przez cały okres badania, może częściowo odzwierciedlać opóźnienie w odpowiedzi na podwyższony INR widziany w odpowiednim okresie czasu.
Częstość monitorowania INR w ciągu pierwszego i drugiego tygodnia po rozpoczęciu amiodaronu wynosiła 67% i 90%. Wyniki te są sprzeczne z naszymi niedawno opublikowanymi danymi dotyczącymi antykoagulacji po rozpoczęciu stosowania karbamazepiny, innego leku o dużym potencjale interakcji z warfaryną, gdzie odpowiednie liczby wynosiły 54% i 79% 22. Wyniki te mogą więc wskazywać na większą świadomość ryzyka związanego z rozpoczynaniem leczenia amiodaronem, zmniejszając odsetek chorych narażonych na zwiększoną antykoagulację w populacji szwedzkiej. Nadal jednak znaczna część pacjentów jest narażona na ponadaterapeutyczny INR i istnieje wyraźna potrzeba ściślejszego monitorowania i terminowego dostosowania dawki po rozpoczęciu stosowania amiodaronu. Optymalna częstość monitorowania nie została określona, ale na podstawie naszego doświadczenia klinicznego może być zbliżona do częstotliwości raz na 3 do 4 dni, aż do ustabilizowania wartości INR. Podczas tego okresu adaptacji, przepisujący leki powinni spodziewać się konieczności zmniejszenia dawki warfaryny. Sugeruje się prewencyjne zmniejszenie dawek o 25% do 65% 14-16. Chociaż, pamiętając o dużej zmienności międzyosobniczej, trudno jest określić stałą wielkość dawki, obecne dane sugerują średnią redukcję o 25%.
Duży rozmiar badania jest jego zaletą, co skutkuje większą precyzją przy wąskich przedziałach ufności oraz jasnym opisem podłużnej progresji INR i dawek warfaryny. Możliwość uwzględnienia zmian wewnątrz-, a nie międzyosobniczych jest ważną zaletą obecnego badania. Nie tylko zwiększa to moc statystyczną, ale także zmniejsza ryzyko konfundacji, ponieważ każda osoba była używana jako jej własna kontrola. Na przykład, chociaż pochodzenie etniczne może się różnić między dwoma badanymi osobami 10, pozostaje ono oczywiście stałe dla każdej osoby i nie wpływa na analizy.
Należy rozważyć pewne istotne ograniczenia. Korzystanie z danych rejestrowych ogranicza ilość informacji dostępnych dla każdego pacjenta. Na przykład, chociaż wykorzystany rejestr leków ma tę zaletę, że dostarcza danych o wydanych, a nie przepisanych lekach, nie można określić rzeczywistego poziomu przestrzegania zaleceń dotyczących leków. Jednak dzięki włączeniu do badania jedynie pacjentów, którzy otrzymali drugą i trzecią dawkę amiodaronu, uważamy, że poziom adherencji w analizowanej kohorcie znacznie wzrósł. Ponadto w analizie nie można było uwzględnić informacji o dawce amiodaronu, co jest w pewnym stopniu ograniczeniem tego badania. W innych badaniach wykazano, że dawka amiodaronu jest odwrotnie skorelowana z dawką warfaryny 14, 24. Jednak rozpoczęcie podawania amiodaronu w Szwecji jest ściśle standaryzowane. I tak, w przypadku doustnie podawanego amiodaronu, stosowanego u większości osób z migotaniem przedsionków (wskazanie dla większości osób współleczonych amiodaronem), w pierwszym i drugim tygodniu zaleca się dzienne dawki obciążające 600 i 400 mg. Od trzeciego tygodnia u zdecydowanej większości pacjentów stosuje się dawkę podtrzymującą 200 mg na dobę 25. W związku z tym początkowa progresja INR i wielkości dawki prawdopodobnie odzwierciedla efekt dawki obciążającej, podczas gdy późniejsze zmniejszenie dawki warfaryny w 25 tygodniu odzwierciedla dawkę podtrzymującą amiodaronu wynoszącą około 200 mg. Aby zapewnić włączenie tylko stabilnych użytkowników warfaryny z nową inicjacją amiodaronu, którzy nie zostali wydani innym potencjalnie interakcyjnym lekom, stosunkowo niewielka część pierwotnie przesiewowej populacji (754 z 5446) została włączona do analizy. Chociaż ta strata jest metodologicznie uzasadniona, nie można wykluczyć błędu selekcji. Na przykład, niektórzy pacjenci mogli prawdopodobnie zrezygnować z leczenia amiodaronem z powodu poważniejszej interakcji między amiodaronem i warfaryną. W takim przypadku wielkość interakcji mogłaby teoretycznie zostać niedoszacowana.
Wreszcie, bazy danych wykorzystane w badaniu nie zawierały informacji o zdarzeniach krwawienia w kohorcie i w konsekwencji nie mogliśmy przeanalizować klinicznego wpływu efektu interakcji (patrz ryc. 1). Można jednak założyć, że ekspozycja na INR powyżej przedziału terapeutycznego pociąga za sobą zwiększone ryzyko krwawienia i rzeczywiście jednoczesne stosowanie warfaryny i amiodaronu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji związanych z krwawieniem 9.
W podsumowaniu, chociaż dawki warfaryny u większości pacjentów były odpowiednio dostosowane, więcej niż jeden na trzech pacjentów rozpoczynających leczenie skojarzone z amiodaronem był narażony na supratherapeutyczny efekt przeciwzakrzepowy w ciągu 3 tygodni. W celu dalszego uniknięcia niepotrzebnych poważnych krwawień, rozpoczęciu leczenia amiodaronem powinno towarzyszyć ściślejsze monitorowanie INR, przewidując średnią redukcję dawki o 25%.