Zarządzanie, zapobieganie i kontrola niedokrwistości gruźliczej

Zalecenia terapeutyczne

Zarządzanie, zapobieganie i kontrola niedokrwistości gruźliczej

R. De Paz* i F. Hernández-Navarro**

* Lekarz adiunkt. **Kierownik działu, profesor zwyczajny na Uniwersytecie Autonomicznym w Madrycie.
Służba Hematologii i Hemoterapii, Szpital Universitario La Paz. Madryt. Hiszpania.

Streszczenie Niedokrwistość złośliwa jest najczęstszą przyczyną niedokrwistości megaloblastycznej w naszym środowisku i jest następstwem niedoboru witaminy B12 spowodowanego zmniejszeniem lub brakiem czynnika wewnętrznego (IF) w wyniku zaniku błony śluzowej żołądka lub autoimmunologicznego zniszczenia komórek parietalnych, które go wytwarzają. W obecności ciężkiej atrofii żołądka dochodzi do zmniejszenia produkcji kwasu i IF, a w konsekwencji do upośledzenia wchłaniania witaminy B12. W 50% przypadków jest ona związana z obecnością przeciwciał anty IF, których obecność w innych chorobach autoimmunologicznych jest rzadka. U chorych z niedokrwistością urodzeniową oznaczanie przeciwciał anty IF ma wysoką swoistość (95%), natomiast oznaczanie przeciwciał przeciwko komórkom ciemieniowym ma niską swoistość. Leczeniem z wyboru jest podawanie B12 domięśniowo. Schemat polega na podawaniu 1 mg witaminy B12 codziennie przez tydzień, następnie co tydzień przez miesiąc, a potem co 2-3 miesiące przez całe życie. ((Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Słowa kluczowe: witamina B 12. czynnik wewnętrzny. Anemia megaloblastyczna.

MANAGEMENT, PREVENTION AND CONTROL OF PERNICIOUS ANEMIA Abstract Pernicious anemia is the most frequent cause of megaloblastic anemia in our area, i jest wynikiem niedoboru witaminy B12 spowodowanego zmniejszeniem lub brakiem czynnika wewnętrznego (IF) z powodu zaniku błony śluzowej żołądka lub autoimmunologicznego zniszczenia komórek ciemieniowych produkujących IF. Przy istnieniu ciężkiej atrofii żołądka dochodzi do zmniejszenia produkcji kwasu i IF oraz dalszej zmiany wchłaniania witaminy B12. Pięćdziesiąt procent przypadków jest związanych z przeciwciałami anty-FI, których obecność w innych chorobach autoimmunologicznych jest wyjątkowa. U pacjentów z niedokrwistością złośliwą pomiar przeciwciał anty-FI ma wysoką swoistość (95%), natomiast pomiar przeciwciał przeciwko komórkom ciemieniowym ma niską swoistość. Leczeniem pierwszego wyboru jest podawanie witaminy B12 domięśniowo. Schemat postępowania polega na podawaniu 1 mg witaminy B12 dziennie przez tydzień, następnie co tydzień przez miesiąc, a potem co 2-3 miesiące przez całe życie. (Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Słowa kluczowe: Witamina B 12. Czynnik wewnętrzny. Megaloblastic anemia.

Correspondence: Raquel de Paz
Hematology and Hemotherapy Service
Hospital Universitario La Paz
P.º de la Castellana, 261
28046 Madrid
E-mail: [email protected]

Received: 17-VIII-2005.
Accepted: 10-X-2005.

Co to jest makrocytoza, gdy średnia objętość ciała jest podwyższona (> 100), a we krwi obwodowej obserwuje się duże krwinki czerwone. Najczęstszą przyczyną niedokrwistości makrocytarnej jest niedokrwistość megaloblastyczna, w której dochodzi do zaburzeń syntezy DNA prekursorów erytroidów i mieloidów, co prowadzi do nieefektywnej hematopoezy (niedokrwistości, leukopenii i trombopenii), najczęściej spowodowanej niedoborem witaminy B12 i kwasu foliowego1 . Objawy kliniczne i hematologiczne są podobne w obu przypadkach. Najczęstszą przyczyną niedokrwistości megaloblastycznej w naszym środowisku jest konsekwencja niedoboru witaminy B12 spowodowana z kolei obniżeniem czynnika wewnętrznego (IF) w wyniku zaniku błony śluzowej żołądka lub autoimmunologicznego zniszczenia komórek ciemieniowych; ten typ niedokrwistości megaloblastycznej nazywany jest niedokrwistością złośliwą2.

Czym jest spowodowana?

U dorosłych jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym. W 90% przypadków wiąże się to z obecnością przeciwciał przeciwko komórkom ciemieniowym (wytwarzającym IF). Istnienie zaniku błony śluzowej żołądka (typowo występuje zanik błony śluzowej żołądka w stosunku do antrum) powoduje zmniejszenie lub brak produkcji IF i w konsekwencji zmianę wchłaniania witaminy B12. W 50% przypadków obecne są przeciwciała anty-FI, których obecność w innych chorobach autoimmunologicznych jest wyjątkowa. Możliwe jest występowanie predyspozycji genetycznych. Młodzieńcza anemia złośliwa występuje u dzieci poniżej 10 roku życia, u których IF jest nieaktywna i nie stwierdza się przeciwciał. Często towarzyszy innym chorobom o podłożu autoimmunologicznym, takim jak: zapalenie tarczycy typu Hashimoto lub tyreotoksykoza (choroba Gravesa-Basedowa); bielactwo; cukrzyca; choroba Addisona; niedoczynność przytarczyc; aganmaglobulinemia lub toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

Jakie objawy wywołuje lek?

Powoduje astenię, kołatanie serca, pocenie się, zawroty głowy i wolno postępującą niewydolność serca, które są dobrze tolerowane przez pacjenta. Zaburzenia trawienia obejmują brak łaknienia, biegunkę, kanciaste zapalenie jamy ustnej oraz gładki, bolesny i intensywnie czerwony język, znany jako zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Huntera. Neurologiczne zmiany mogą pojawić się bez niedokrwistości lub makrocytozy, a rozróżnienie musi być wykonane między:

1. podostre połączone zwyrodnienie rdzenia kręgowego jako funicular myelosis, która składa się ze zmian w tylnych sznurów produkujących parestezje, ataksja, i tendencja do upadku w ciemności, najwcześniejszy znak na badanie fizykalne jest spadek wrażliwości wibracyjnej w kończynach dolnych.
2. Zmiany na drodze piramidowej polegające na niedowładach, spastyczności, hiperrefleksji, zaburzeniach zwieraczy, dodatnim wyniku testów Romberga i Babińskiego oraz zmiany psychiczne (drażliwość, otępienie, depresja).

Jak rozpoznaje się chorobę?

Badaniami o znaczeniu diagnostycznym są: stężenie witaminy B12 w surowicy (< 100 pg/ml) i kwasu foliowego (>4 ng/ml). Oznaczenie przeciwciał anty IF (czułość: 66%; swoistość: 95%) oraz stężenia gastryny w surowicy (jeśli jest dostępne) pozwala na postawienie diagnozy w 90-95% przypadków. Przeciwciała przeciwko komórkom ciemieniowym (czułość: 80%; specyficzność: niska, a 3-10% osób bez niedokrwistości złośliwej ma podwyższony poziom). Stężenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny w osoczu wzrasta wcześnie w przypadku niedoboru witaminy B12, jeszcze przed wystąpieniem zespołu anemicznego, dlatego ich oznaczenie może być wskazane w sytuacjach wątpliwych, gdy występują graniczne poziomy tej witaminy. Test Schillinga jest złotym standardem w diagnostyce niedokrwistości złośliwej. Wreszcie, badanie gastroskopowe pozwala ocenić zanik błony śluzowej żołądka (z charakterystyczną tendencją do respektowania antrum), jak również zmiany w żołądku (polipy i/lub rak związane z niedokrwistością złośliwą).

Innymi przydatnymi badaniami w obserwacji i interesującymi w diagnostyce różnicowej są hemakytometria i oznaczanie hormonów tarczycy. Hemocytometria wykazuje wyraźnie zwiększoną średnią objętość ciała (MCV) (najwcześniejszy objaw), reprezentującą makrocytozę, owalocytozę i poikilocytozę3, 4. Obserwuje się również obniżoną liczbę retikulocytów. Może również wystąpić leukopenia, a w rozmazie krwi obwodowej widoczne będą wielosegmentowe, starzejące się neutrofile z przesunięciem w prawo. W ciężkich przypadkach może dojść nawet do trombopenii. Mogą być również obserwowane wtórne objawy hemolizy, ze zmniejszeniem stężenia haptoglobiny i zwiększeniem stężenia LDH, bilirubiny pośredniej i ferrytyny. W przypadku badań czynności tarczycy można zaobserwować związek z patologiami typu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. W 5-10% przypadków występuje niedoczynność tarczycy, a w < 5% nadczynność tarczycy.

Z jakimi innymi patologiami należy przeprowadzić diagnostykę różnicową?

Z anemią megaloblastyczną spowodowaną niedoborem kwasu foliowego: z powodu niedostatecznego spożycia kwasu foliowego (rezerwa kwasu foliowego pokrywa zapotrzebowanie na 4 miesiące); z alkoholizmem; z zespołami złego wchłaniania, takimi jak choroba Crohna lub celiakia; z przyjmowaniem niektórych leków (barbiturany, difenylohydantoina, etanol, sulfasalazyna, cholestyramina, zidowudyna, hydroksymocznik, doustne środki antykoncepcyjne, metotreksat, pentamidyna); lub o zwiększonym zapotrzebowaniu, np. w ciąży, w okresie laktacji, w okresie wzrostu, w obecności nowotworów, nadczynności tarczycy, hemodializie lub złuszczających chorobach skóry, a wreszcie z powodu zwiększonego wydalania w sytuacjach zastoinowej niewydolności serca lub ostrego zapalenia wątroby5.

Należy postawić diagnozę różnicową z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowaną niedoborem/niedoborem witaminy B12. Najczęstszą przyczyną jest zmniejszenie wchłaniania, obserwowane głównie u pacjentów po gastrektomii, w przypadku wrodzonego braku lub anomalii funkcjonalnej. Inne, rzadsze przyczyny to zmiany w syntezie proteaz obserwowane w sytuacji przewlekłego zapalenia trzustki lub zespołu Zollingera Ellisona; zmiany w końcowym odcinku jelita krętego, czasami obserwowane u pacjentów ze sprue tropikalną, gruźlicą (TBC) lub resekcją jelita; i wreszcie w sytuacjach, w których występuje konkurencja dla kobalaminy, na ogół z powodu przerostu bakterii lub interakcji niektórych leków, takich jak kolchicyna, neomycyna itp. Istnieją również inne przyczyny makrocytozy niemegaloblastycznej, takie jak alkoholizm, hepatopatie, niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki, niedokrwistość aplastyczna lub niektóre zespoły mielodysplastyczne6.

Jak leczyć?

Leczenie ma na celu z jednej strony skorygowanie niedokrwistości i jej ewentualnych zmian nabłonkowych, a z drugiej strony zmniejszenie zaburzeń neurologicznych i zapobieganie ich wystąpieniu poprzez normalizację zasobów witaminy B12.

Gdy leczenie rozpoczyna się doustnie, tylko bardzo wysokie dawki doustnej witaminy B12 mogą skorygować niedobór B12 u pacjentów z niedoborem IF. Jeśli przyczyną jest niedobór, konieczna jest dieta z dodatkiem 50-150 mg witaminy B12 na dobę.

Leczenie domięśniowe jest pierwszym wyborem po potwierdzeniu złego wchłaniania. Istnieje kilka wytycznych, z których najwłaściwszym jest podawanie 1 mg witaminy B12 domięśniowo codziennie przez 1 tydzień, potem co tydzień przez miesiąc, a następnie co miesiąc przez całe życie.

Skuteczność leczenia jest monitorowana na podstawie liczby retikulocytów, która osiąga szczyt około 10. dnia po podaniu pierwszej dawki. Pacjent zazwyczaj uzyskuje poprawę w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. W niedokrwistości złośliwej leczenie całkowicie koryguje zaburzenia hematologiczne, ale nie zaburzenia neurologiczne (które mogą się utrzymywać lub nie) lub zanik żołądka7.

Jak zapobiegać?

Witamina B12 w postaci domięśniowej powinna być podawana profilaktycznie u pacjentów, którzy przeszli gastrektomię lub resekcję jelita krętego. Natomiast badanie endoskopowe powinno być wykonane najlepiej, gdy pojawia się niedokrwistość z niedoboru żelaza, dyspepsja lub inne objawy sugerujące zmiany w żołądku (u 4% pacjentów z niedokrwistością złośliwą w ciągu życia rozwija się rak żołądka).

Zalecenia

– Badaniami o znaczeniu diagnostycznym są stężenia witaminy B12 w surowicy (< 100 pg/ml) i kwasu foliowego (> 4 ng/ml).
– Leczenie polega na podawaniu 1 mg witaminy B12, domięśniowo, codziennie przez 1 tydzień, potem co tydzień przez 1 miesiąc, a następnie co miesiąc przez całe życie.
– Powinien być podawany profilaktycznie u pacjentów poddanych gastrektomii lub resekcji jelita krętego.
– Skuteczność leczenia jest potwierdzona przez obecność retikulocytozy, która osiąga szczyt około 10 dnia po podaniu pierwszej dawki.
– Preferencyjne badanie endoskopowe powinno być wykonane w przypadku pojawienia się anemii z niedoboru żelaza, dyspepsji lub jakichkolwiek innych objawów sugerujących zaburzenia żołądkowe.

Piśmiennictwo

4. Hoffbrand V, Provan D: ABC hematologii klinicznej: Niedokrwistości makrocytarne. BMJ 1997; 314:430.

5. Colon-Otero G , Menke D , Hook CC: Praktyczne podejście do diagnostyki różnicowej i oceny dorosłego pacjenta z niedokrwistością makrocytarną. Med Clin North Am 1992; 76(3).

7. Tefferi A: Anemia u dorosłych: współczesne podejście do diagnostyki. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-1280.