Zespół Abernethy’ego u dzieci słoweńskich: Five case reports and review of literature

Pierwsza seria przypadków obejmująca 19 pacjentów została opisana w literaturze w 1997 roku przez Howarda i Davenporta. Liczba zgłaszanych przypadków jednak wzrasta. W 2013 roku Sokollik i wsp. zidentyfikowali 316 opublikowanych przypadków, a do 2019 roku opublikowano ponad 310 przypadków tylko pozawątrobowego typu CPSS. W okresie 15 lat (2004-2019) u pięciorga dzieci rozpoznano CPSS w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Lublanie. Dwóch z naszych pacjentów miało wewnątrzwątrobowy CPSS, a trzech miało pozawątrobowy CPSS – stosunek 2:3, który jest bardzo podobny do istniejących doniesień. Jednak wśród dzieci z pozawątrobowymi CPSS dwóch naszych pacjentów miało typ 1A, a jeden pacjent miał typ 1B pozawątrobowych CPSS, co różni się od niedawnego obserwacyjnego, międzynarodowego badania przeprowadzonego przez Baiges i wsp. którzy stwierdzili, że pozawątrobowe CPSS typu 1A były najrzadsze, stanowiąc jedynie 11% wszystkich pozawątrobowych CPSS w ich serii.

W przypadku naszych pacjentów średni wiek w momencie rozpoznania wynosił 4 lata (zakres od mniej niż 1 roku do 14 lat), co jest znacznie później niż w doniesieniu Kim i wsp., którzy opisali, że siedmioro na dziesięcioro dzieci zostało zdiagnozowanych w wieku poniżej 1 roku, ale w zgodzie z większą serią autorstwa Sokolik i wsp., w której 66% pacjentów zostało zdiagnozowanych przed 12 rokiem życia. Jeden z naszych pacjentów był płci żeńskiej, pozostali byli płci męskiej. W przeciwieństwie do tego, nie ma wyraźnej przewagi płci męskiej lub żeńskiej u pacjentów z CPSS opisywanych w literaturze, z 56% mężczyzn i 44% kobiet dotkniętych chorobą, ale shunty wewnątrzwątrobowe były wcześniej zgłaszane jako częstsze u pacjentów płci męskiej.

CPSS, zwłaszcza shunty zewnątrzwątrobowe typu 2, często występują w połączeniu z innymi wrodzonymi wadami rozwojowymi, co było również prawdziwe w przypadku czterech z pięciu opisanych pacjentów. Dwóch pacjentów miało wrodzone wady rozwojowe naczyń obwodowych: Pacjent z wewnątrzwątrobowym CPSS miał malformację naczyniową na lewym ramieniu, a pacjent z zewnątrzwątrobowym CPSS typu 1A miał malformację naczyniową na prawej nodze, rozpoznaną jako zespół Klippel-Trénaunay. Dziewczynka z pozawątrobowym CPSS typu 1B urodziła się z ASD typu secundum, a druga z opisywanych pacjentek miała wrodzoną przeponę dwunastnicy. Podczas gdy wrodzone anomalie kardiologiczne występują u 20%-30% pacjentów z CPSS, rzadko opisywano związek z zespołem Klippel-Trénaunay, który był właściwie wskazówką do rozpoznania CPSS u jednej z naszych pacjentek.

Cechy kliniczne CPSS można podzielić na kilka typów w zależności od ich patofizjologii.

Niedostateczne odżywienie wątroby z powodu braku przepływu krwi może powodować wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu. Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu dotyczy do 50% dzieci z CPSS, ale było obecne tylko u jednego z naszych pacjentów, u którego brak wrotnego przepływu krwi żylnej spowodował również anoksyczno-niedokrwienną cholestazę noworodkową. Cholestaza noworodkowa może być częścią obrazu klinicznego i została opisana w 24 z 265 przypadków klinicznych CPSS. Co więcej, w 10 z nich, podobnie jak w naszym przypadku, była ona początkowym objawem skłaniającym do dalszej diagnostyki. Poszukiwanie CPSS powinno być zatem włączone do diagnostyki cholestazy noworodkowej.

Z powodu kierowania metabolitów i mediatorów wazoaktywnych ze splanchnicznego układu żylnego bezpośrednio do krążenia systemowego, stężenie galaktozy we krwi i amoniaku we krwi może być podwyższone i może rozwinąć się encefalopatia portosystemowa, zespół wątrobowo-płucny lub tętnicze nadciśnienie płucne z zastoinową niewydolnością serca. Hipergalaktozemia noworodkowa z prawidłową aktywnością enzymów została stwierdzona u dwóch naszych pacjentów. Według danych z piśmiennictwa hipergalaktozemia występuje nawet u 70% noworodków z CPSS i odwrotnie – dane wskazują, że około 60% noworodków z przetrwałą galaktozemią bez niedoborów enzymatycznych ma CPSS. CPSS może również prowadzić do hiperamonemii, obecnej u wszystkich oprócz jednego pacjenta z naszej serii przypadków, jak również do encefalopatii portosystemowej, z całym spektrum różnych objawów neurologicznych – od epizodów senności lub drażliwości z pobudzeniem, do niepełnosprawności intelektualnej i problemów behawioralnych. Typowe dla encefalopatii portosystemowej, ale niekiedy wykrywane tylko przy zastosowaniu shuntingu portosystemowego, są fale wolne w EEG, których minimalny stopień był obecny u jednego z pacjentów w okresie niemowlęcym, podczas gdy jego hiperamonemia była dobrze kontrolowana dzięki leczeniu zachowawczemu, oraz wysoka intensywność sygnału w globus pallidus na MRI mózgu, obecna w momencie rozpoznania u dwóch z naszych pacjentów. Uważa się, że zmiana ta jest związana z hipermanganemią. Takama i wsp. opisali przypadek 1-letniej i 7-miesięcznej dziewczynki z dwoma wewnątrzwątrobowymi shuntami portosystemowymi, u której stwierdzono hipermanganemię i nieprawidłową hiperintensywność w globus pallidus, która ustąpiła po leczeniu za pomocą prawej hepatektomii. U naszych pacjentów nie oznaczano poziomu manganu w surowicy.

Innym częstym powikłaniem CPSS jest tętnicze nadciśnienie porto-płucne, które może wystąpić u dzieci w każdym wieku i ze wszystkimi anatomicznymi typami shuntów i często może być pierwszym objawem CPSS, jak opisano w przypadku nr 3. Ponieważ może ono prowadzić do niewydolności prawego serca i zgonu, u wszystkich dzieci z CPSS konieczne są badania przesiewowe w postaci wywiadu klinicznego, badania przedmiotowego i badania echokardiograficznego, a znaczne nadciśnienie porto-płucne jest jednym ze wskazań do leczenia chirurgicznego CPSS.

Jeden z naszych pacjentów (przypadek 4) w wieku 4 lat zaczął również doświadczać epizodów hipoglikemii, która jest jednym z rzadszych powikłań klinicznych CPSS i była opisywana głównie u noworodków, u których może być klinicznie bardzo ciężka i trwała, a jej przyczyną jest najprawdopodobniej hiperinsulinizm wynikający ze zmniejszonej degradacji wątrobowej insuliny. W naszym przypadku pacjentka dobrze reagowała na zwiększone doustne przyjmowanie glukozy.

Dodatkowo w CPSS obserwuje się zwiększoną częstość występowania łagodnych i złośliwych zmian wątrobowych, które przypuszczalnie są związane ze zmniejszoną perfuzją tkanki wątrobowej krwią wrotną i równoczesnym zwiększonym tętniczym przepływem krwi w wątrobie. U dwóch chorych z pozawątrobowym CPSS z naszej serii stwierdzono obecność łagodnych guzów wątroby. U jednego z nich CPSS został wykryty przypadkowo podczas diagnostyki guza w prawym płacie wątroby, którą wykonano z powodu podwyższonych enzymów wątrobowych. Drugi pacjent z rozpoznanym w okresie noworodkowym CPSS (przypadek 4) od okresu noworodkowego miał podwyższone stężenie alfa-fetoproteiny oraz liczne twory guzowate, które obserwowano w badaniu USG w wieku 4 lat. Ponieważ zmiany te były stabilne i miały w USG wygląd guzków regeneracyjnych, do chwili obecnej nie było konieczne leczenie inwazyjne. Obaj pacjenci nadal otrzymują seryjne badania obrazowe w celu wykrycia potencjalnych zmian złośliwych.

Przedstawiamy również dwa nietypowe powikłania CPSS, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego i osteoporozę.

Pierwszy pacjent prezentował ciężkie, nawracające krwawienie z przewodu pokarmowego, które jest rzadką manifestacją kliniczną CPSS. Krwawienie z przewodu pokarmowego w CPSS zostało wcześniej zgłoszone w 2015 roku przez Gong i wsp. Opisali oni sześciu pacjentów, którzy początkowo zgłaszali się z krwawieniem z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i u wszystkich stwierdzono żylaki żyły odbytniczej górnej i żylaki okrężnicy z powodu pozawątrobowego shuntu, który odprowadzał krew wrotną do żyły biodrowej przez żyłę krezkową dolną. Kobayashi i wsp., którzy dokonali przeglądu cech klinicznych 136 opublikowanych przypadków pozawątrobowego CPSS, z których 8% wiązało się z krwawieniem z przewodu pokarmowego, stwierdzili, że jest to najczęstszy typ CPSS związany z krwawieniem z przewodu pokarmowego. W przeciwieństwie do najczęściej opisywanego związku krwawienia z przewodu pokarmowego z pozawątrobowym CPSS, opisywany przez nas pacjent miał wewnątrzwątrobowe CPSS pomiędzy lewą żyłą wrotną a lewą żyłą wątrobową. Wystąpiła u niego melena, co wskazuje, że krwawienie było pochodzenia żołądkowo-jelitowego, a nie spowodowane żylakami odbytu lub okrężnicy, jak opisali to Gong i wsp. Spośród wcześniej opublikowanych przypadków CPSS z krwawieniem z przewodu pokarmowego, tylko jeden pacjent opisany przez Alomari i wsp. miał wewnątrzwątrobowe CPSS, tak jak nasz chory. Zaproponowali oni, że krwawienie było spowodowane odwróceniem krezkowego przepływu krwi od jelita, co spowodowało względne niedokrwienie błony śluzowej jelita, z rozproszonymi zmianami erozyjnymi w jelicie. U naszego pacjenta widoczne było wyraźne podśluzówkowe unaczynienie żołądka (zgodne z gastropatią nadciśnieniową) dwa lata po pierwszej prezentacji, kiedy tomografia komputerowa jamy brzusznej z kontrastem ujawniła również powiększony splot żylny w antrum żołądka. To znalezisko jest jednak nieco niezwykłe, ponieważ nadciśnienie wrotne zwykle nie rozwija się w CPSS, ponieważ krew łatwo przepływa przez shunt.

Osteoporoza była obecna u dwóch naszych pacjentów: U 14-letniej dziewczynki ciężka osteoporoza była pierwszym objawem klinicznym CPSS, a u chłopca wykryto osteoporozę 4 lata po rozpoznaniu CPSS (przypadek 4). Wiadomo, że cholestatycznej chorobie wątroby często towarzyszy osteodystrofia wątrobowa, ale według naszej najlepszej wiedzy korelacja osteoporozy i CPSS nie była wcześniej przedmiotem badań. W serii przypadków Ponziani i wsp. opisali ciężką osteoporozę u 17-letniego pacjenta z pozawątrobowym CPSS i kilkoma innymi współistniejącymi anomaliami, ale związek ten nie był przedmiotem dalszych badań. W badaniach nad osteodystrofią wątrobową postuluje się jednak, że do jej patogenezy, oprócz dysfunkcji wątroby, mogą przyczyniać się zaburzenia wrotnego przepływu krwi i zaburzenia wchłaniania. van der Merwe i wsp. wykazali, że shunting portosystemowy jest głównym czynnikiem patogenetycznym powodującym utratę kości u szczurów, ale ten mechanizm patofizjologiczny nie został jeszcze zbadany u ludzi. Nieprawidłowości w metabolizmie witaminy D lub jej niedobór mogą również odgrywać rolę w rozwoju osteoporozy w CPSS. U dziewczynki z ciężką osteoporozą (przypadek 5) stwierdzono stężenie 25-OH witaminy D na dolnej granicy normy, a u chłopca z przypadku 4 osteoporoza rozwinęła się mimo suplementacji witaminą D3. Inni pacjenci z naszej serii również mieli niedobory witaminy D, jak również innych witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i otrzymują regularną terapię zastępczą. Podkreśla to znaczenie kontroli poziomu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach u pacjentów z CPSS. W dotychczasowych doniesieniach klinicznych nie zwrócono uwagi na to zagadnienie, z wyjątkiem koagulopatii objawiającej się wydłużeniem czasu protrombinowego, którą opisano u 31 z 77 pacjentów w pracy Bernarda i wsp. oraz u 2 z 3 pacjentów z serii przypadków Fu i wsp. Wśród naszych pacjentów koagulopatię reagującą na substytucję witaminą K stwierdzono u trojga dzieci. Możliwym mechanizmem niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach w CPSS może być zaburzenie enterohepatycznego krążenia kwasów żółciowych w wyniku omijania wątroby przez krew jelitową. Anoxic-ischemic cholestasis due to liver underperfusion could also be a contributing factor.

When it comes to treatment, occlusion of type 1 CPSS is not possible in most cases, because the shunt is the only possible drainage pathway for blood from the mesenteric and splenic veins, which is best proven by portography after occlusion of the shunt. Jedyną możliwością leczenia chorych bez wewnątrzwątrobowego układu żyły wrotnej, u których rozwijają się ciężkie powikłania, jest zatem przeszczep wątroby, który wykonano u chorego z ciężkim nadciśnieniem wrotno-płucnym z naszej serii przypadków, u którego potwierdzono całkowity brak żyły wrotnej wewnątrzwątrobowej za pomocą wenografii klinowej. Dwaj pozostali chorzy z pozawątrobowym CPSS są stabilni klinicznie i nie znajdują się jeszcze na aktywnej liście do przeszczepienia wątroby. Jest to zgodne z doniesieniami Sokollika i wsp. oraz Knirscha i wsp., którzy opisali kilku pacjentów w dobrym stanie klinicznym, leczonych objawowo. Należy jednak pamiętać, że u tych dwóch pacjentów nie wykonaliśmy portografii i dlatego prawidłowy podtyp malformacji mógł nie zostać zidentyfikowany.

Po potwierdzeniu, że wewnątrzwątrobowy układ wrotny jest nienaruszony, częściowy CPSS może zostać zamknięty albo przez chirurgiczne podwiązanie, albo przezskórnie przez radiologa interwencyjnego, tak jak to zostało z powodzeniem wykonane w naszym pierwszym przypadku, u którego biopsja wykazała prawidłową tkankę wątrobową z obecnymi żyłami w triadzie wrotnej

Stabilizacji i regresji powikłań płucnych, neurologicznych, sercowych i naczyniowych można oczekiwać po przeszczepieniu wątroby lub rozwiązaniu shuntu. Na przykład Jain i wsp. stwierdzili znaczną poprawę objawów klinicznych, symptomów i wartości laboratoryjnych u wszystkich pięciu pacjentów z pozawątrobowym CPSS typu 2, u których wykonano podwiązanie shuntu, a całkowite zamknięcie shuntu ustabilizowało lub nawet obniżyło ciśnienie w tętnicy płucnej u dwóch pacjentów z serii przypadków Kirscha i wsp. Ortotopowy przeszczep wątroby daje podobnie dobre wyniki, o czym donoszą Xiang i wsp. W naszej serii stwierdziliśmy poprawę gastropatii nadciśnieniowej u pierwszego pacjenta z naszej serii przypadków. U pacjenta, któremu przeszczepiono wątrobę, nadciśnienie płucne nie uległo istotnej poprawie, przynajmniej w perspektywie długoterminowej.

U drugiego dziecka naszych pacjentów, u którego w okresie noworodkowym wykryto shunt wewnątrzwątrobowy, obserwowano spontaniczną regresję i zgodnie z opublikowanym piśmiennictwem shunt prawdopodobnie z czasem się zamknie.

Podstawowymi ograniczeniami naszego badania jest stosunkowo mała liczebność próby wynikająca z rzadkości schorzenia i wielkości naszego ośrodka oraz retrospektywna analiza danych, przy czym jakość danych zależy od dokładności dokumentacji medycznej i zakresu prac diagnostycznych. Ponieważ pacjenci byli diagnozowani w różnych punktach czasowych w ciągu 15-letniego okresu, długość obserwacji i wiek w momencie zakończenia badania były zmienne. Innym możliwym ograniczeniem jest wspomniany wcześniej brak obrazowania układu żyły wrotnej za pomocą portografii, co mogło prowadzić do błędów diagnostycznych u niektórych z naszych pacjentów.

.