Studie J-ALEX - je alectinib v první linii novým standardem léčby? | RegTech
U pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na anaplastickou lymfom kinázu (ALK) jsou možnosti léčby v první i druhé linii stále složitější. Ve Spojených státech jsou crizotinib i ceritinib schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití v první linii, přičemž ceritinib, alectinib a nejnověji brigatinib získaly schválení FDA v druhé linii po progresi onemocnění na crizotinibu (1). Zkoumá se několik dalších inhibitorů tyrozinkinázy ALK (TKI), přičemž lorlatinib nedávno získal průlomové označení FDA pro léčbu druhé linie a ensartinib rovněž vykazuje významnou účinnost u pacientů předléčených ALK TKI (2,3).
Ve studiích fáze III přední linie PROFILE 1014 s crizotinibem a ASCEND-4 s ceritinibem byly tyto látky porovnávány přímo s platinovou dubletní chemoterapií u pacientů s naivním ALK pozitivním pokročilým NSCLC. Obě studie splnily primární cílový ukazatel, kterým bylo zlepšení přežití bez progrese (PFS) oproti standardní chemoterapii (4,5). Krizotinib v dávce 250 mg dvakrát denně ve srovnání s cisplatinou nebo karboplatinou plus pemetrexedem prokázal přínos PFS 10,9 oproti 7 měsícům a objektivní míru odpovědi (ORR) 74 % oproti 45 % u chemoterapie (4). Ve studii ASCEND-4 vedl ceritinib v dávce 750 mg denně k mediánu PFS 16,6 měsíce ve srovnání s 8,1 měsíce u čtyř cyklů cisplatiny nebo karboplatiny plus pemetrexedu s následnou udržovací léčbou pemetrexedem (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). U ceritinibu byla ORR 72,5 % oproti 26,7 % u chemoterapie (5). Crizotinib byl následně v listopadu 2013 schválen jako lék první volby a v květnu 2017 byl ceritinib schválen úřadem FDA jako lék první volby.
Na rozdíl od designu studie výše uvedených studií využívajících jako komparátor chemoterapii byla studie J-ALEX první randomizovanou studií fáze III, která přímo srovnávala dva inhibitory ALK (alektinib versus crizotinib) v první linii (6). Alectinib je známý silný inhibitor ALK druhé generace s významným průnikem do centrálního nervového systému (CNS) a také s aktivitou proti několika známým mutacím rezistence na crizotinib (7). V japonské studii fáze I/II s jedním ramenem u pacientů s ALK pozitivním NSCLC předléčených chemoterapií, ale naivních na inhibitory ALK, vykazoval alectinib ORR 93,5 % s mediánem PFS, který nebyl v době analýzy dat dosažen (8). Tato působivá odpověď a prodloužený PFS připravily půdu pro rozsáhlejší studii fáze III J-ALEX, jejíž design studie a výsledky zde budou diskutovány.
Studie J-ALEX byla otevřená multicentrická studie fáze III prováděná výhradně v Japonsku na 41 studijních místech. Od listopadu 2013 do srpna 2015 bylo 207 japonských pacientů s ALK pozitivním NSCLC ve stadiu IIIB/IV, kteří předtím dostávali 0-1 linii chemoterapie, ale žádný předchozí TKI ALK, randomizováno k léčbě alectinibem 300 mg dvakrát denně nebo crizotinibem 250 mg dvakrát denně. Pacienti museli být starší 20 let s pozitivitou ALK potvrzenou imunohistochemií (IHC) a fluorescenční in-situ hybridizací (FISH) nebo polymerázovou řetězovou reakcí v reálném čase (RT-PCR), pokud první testy nebyly jednoznačné. Pacienti museli mít alespoň jednu měřitelnou lézi a odpověď byla měřena pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Pacienti byli vyloučeni, pokud dříve dostávali inhibitor ALK, měli současný nebo předchozí radiografický průkaz intersticiálního plicního onemocnění, měli symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy nebo jakýkoli typ výpotku vyžadující drenáž (6).
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě alectinibem nebo crizotinibem s další stratifikací podle výkonnostního stavu, stadia onemocnění nebo linie léčby. Charakteristiky pacientů byly celkově dobře vyvážené, jedinou výjimkou bylo, že mozkové metastázy byly přítomny u 27,9 % pacientů ve skupině s crizotinibem oproti 13,6 % ve skupině s alectinibem. Zajímavé je, že přibližně třetina pacientů v každém rameni podstoupila před vstupem do studie jednu linii chemoterapie. Primárním koncovým ukazatelem byl PFS a sekundárními koncovými ukazateli byly celkové přežití (OS), ORR, doba trvání odpovědi (DOR), doba do dosažení odpovědi (TTR), kvalita života související se zdravím, bezpečnost a doba do vzniku mozkových metastáz, pokud na počátku studie nebyly přítomny, nebo doba do progrese mozkových metastáz, pokud byly na počátku studie přítomny (6).
V době plánované průběžné analýzy nebylo dosaženo mediánu PFS v rameni s alectinibem (20,3 měsíce na dolním konci CI) a v rameni s crizotinibem činil 10,2 měsíce (HR 0,34, 99,7% CI 0,17-0,70). ORR alectinibu v populaci se záměrem léčby byla 85,4 % (95% CI 78,6-92,3) oproti 70,2 % (95% CI 61,4-79) v rameni s crizotinibem. V podskupině pacientů s mozkovými metastázami byla také nápadně lepší odpověď na alectinib (HR 0,08, 95% CI 0,01-0,61). U pacientů s metastatickým postižením mozku na počátku studie byl HR pro dobu do progrese metastatického postižení mozku nebo úmrtí 0,16 (95% CI 0,02-1,28) a u pacientů bez metastatického postižení mozku na počátku studie byl HR pro dobu do vzniku metastatického postižení mozku nebo úmrtí 0,41 (95% CI 0,17-1,01). Všechny stupně nežádoucích účinků favorizovaly alektinib, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky v rameni s alektinibem byly zácpa (35 %), nazofaryngitida (20,4 %) a dysgeuzie (18,4 %). V rameni s krizotinibem se významně zvýšil výskyt nevolnosti (74 %), průjmu (73,1 %), zvracení (57,5 %), poruch vidění (54,8 %), dysgeuzie (51,9 %), zácpy (44,2 %) a zvýšení transamináz (31 %). Z hlediska OS zůstávají údaje v současné době nezralé. Na základě těchto výsledků autoři dospěli k závěru, že alectinib by se měl stát novým standardem léčby v první linii u ALK pozitivního pokročilého NSCLC (6).
Výsledky této studie jsou jistě přesvědčivé. Mezi hlavní nedostatky studie patří to, že (I) byla provedena výhradně u japonských pacientů, (II) poměrně velké procento pacientů již bylo vystaveno chemoterapii a (III) v rameni s crizotinibem bylo výrazně větší procento pacientů s mozkovými metastázami než v rameni s alectinibem, celkově však byla studie provedena dobře a nezdá se, že by poslední dva faktory negativně ovlivnily výsledky. Nejdůležitější otázka, která vyvstala po prezentaci prvních výsledků studie J-ALEX na konferenci ASCO v roce 2016, zněla: Měl by alectinib nahradit crizotinib v předléčení? Nebyly uvedeny žádné údaje o přežití a odborníci náležitě diskutovali o tom, zda lze tyto výsledky aplikovat na širší populaci. V Japonsku vedl působivý přínos PFS v kombinaci s přijatelnějším profilem nežádoucích účinků a lepším průnikem do CNS ke schválení alectinibu v Japonsku jako léku první volby. Ačkoli pro zbytek světa přetrvávala určitá skepse s tím, že se čekalo na velmi očekávané výsledky studie ALEX, aby se zjistilo, zda se výsledky J-ALEX mohou potvrdit v celosvětovém měřítku.
Čekání na výsledky ALEX trvalo pouze rok, přičemž J-ALEX byl prezentován na ASCO 2016 a ALEX na ASCO 2017 se současným zveřejněním v červnu 2017. Studie ALEX byla mezinárodní studie fáze III zahájená na 161 místech v 31 zemích, v níž bylo 303 pacientů s naivní léčbou ALK pozitivního metastatického NSCLC randomizováno k léčbě alectinibem 600 mg dvakrát denně nebo crizotinibem 250 mg dvakrát denně, přičemž primárním koncovým ukazatelem byl opět PFS (9). Sekundární koncové ukazatele zahrnovaly dobu do progrese v CNS, ORR, DOR, OS, kvalitu života a bezpečnost. Po 17,6 měsících sledování v rameni s crizotinibem a 18,6 měsících v rameni s alectinibem nebylo dosaženo mediánu PFS v rameni s alectinibem oproti 11,1 měsíce u crizotinibu (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). Účinek se projevil téměř ve všech podskupinách s výjimkou kuřáků a pacientů s ECOG 2, ačkoli se jednalo o malé počty pacientů. Doba do progrese CNS byla také významně delší u alectinibu, přičemž 12měsíční míra výskytu progrese CNS činila 9,4 % (95% CI 5,4-14,7) u alectinibu oproti 41,4 % (95% CI 33,2-49,4) v rameni s crizotinibem. Mezi pacienty s měřitelnými metastázami v CNS na počátku léčby bylo 81 % (95% CI 58-95) pacientů s odpovědí v rameni s alektinibem oproti 50 % (95% CI 28-72) v rameni s krizotinibem, přičemž 38 % pacientů v rameni s alektinibem dosáhlo kompletní odpovědi. ORR byla 82,9 % (95% CI 76-88,5) v rameni s alectinibem oproti 75,5 % (95% CI 67,8-82,1) v rameni s crizotinibem, přičemž 41 % pacientů v rameni s alectinibem mělo nežádoucí účinky stupně 3-5 oproti 50 % v rameni s crizotinibem. Údaje o mediánu OS v době analýzy nebyly zralé, ale nevyznívaly jednoznačně ve prospěch žádného z ramen (9).
Design studie ALEX se od studie J-ALEX lišil v tom, že studijní populace zahrnovala pacienty z více zemí, použitá dávka alectinibu byla 600 mg dvakrát denně oproti 300 mg dvakrát denně a pacienti byli léčebně naivní, zatímco pacienti ve studii J-ALEX mohli na počátku podstoupit chemoterapii. Výsledky obou studií se nicméně navzájem přesně odrážely a jasně prokázaly, že v první linii léčby je alectinib lepší než crizotinib, pokud jde o PFS, ORR, odpověď CNS a toxicitu. Zdá se, že ve studii J-ALEX má 300 mg dvakrát denně ve srovnání s 600 mg dvakrát denně ve studii ALEX srovnatelnou míru odpovědi a potenciálně nižší výskyt nežádoucích účinků – 26 % pacientů ve studii J-ALEX mělo alespoň jeden nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 oproti 41 % pacientů ve studii ALEX s alespoň jedním nežádoucím účinkem stupně 3. Pokud jde o odpověď CNS, ve studii J-ALEX bylo pouze 13,6 % pacientů s měřitelnými mozkovými lézemi v rameni s alectinibem ve srovnání se 42 % ve studii ALEX, takže navzdory znatelné odpovědi CNS v obou studiích je obtížné porovnávat dávkování s malým vzorkem pacientů s pozitivní odpovědí CNS ve studii J-ALEX. Nicméně tato data potvrzují významný průnik alectinibu do CNS, což je další přidaná výhoda inhibitorů ALK druhé generace oproti crizotinibu první třídy.
Při úspěchu obou studií J-ALEX a ALEX, které prokázaly superioritu alectinibu nad crizotinibem v první linii, vyvstává následující důležitá otázka: Je lepší začít s inhibitorem ALK druhé generace, jako je alectinib nebo ceritinib, nebo je vhodnější sekvenční léčba crizotinibem následovaná inhibitorem ALK druhé generace v době progrese? Vzhledem k nezralým údajům o OS ve studiích J-ALEX a ALEX lze hypoteticky analyzovat PFS. Pokud je průměrný PFS při léčbě crizotinibem v první linii, jak bylo zjištěno ve studii PROFILE 1014, přibližně 11 měsíců a PFS při léčbě alectinibem nebo ceritinibem v době progrese crizotinibem přibližně 7-8 měsíců (10,11), pak by cílový přípravek druhé generace v první linii musel přesáhnout 19 měsíců, aby byl považován za lepší než sekvenční přístup. Ve studiích J-ALEX i ALEX alectinib v době analýzy nedosáhl mediánu PFS, ačkoli s dolními konci CI PFS 20,3 a 17,7 měsíce ve studiích J-ALEX a ALEX je trend jistě vyšší než 19 měsíců. Nejnovější schválený lék druhé linie brigatinib prokázal ve studii fáze I/II u dříve léčených pacientů s ALK pozitivním NSCLC medián PFS 13,2 měsíce, což je první TKI ALK, který prokázal více než roční PFS alespoň v druhé linii léčby (12). To ještě více posouvá vpřed hypotetické rozpětí sekvenčního PFS, pokud je crizotinib použit předem a po něm následuje lék jako brigatinib.
Výběr léku pro první linii je tedy možná o něco složitější, než se na první pohled zdá. Celkově jsou však výsledky studií J-ALEX a ALEX s upfront alectinibem přesvědčivé a reprodukovatelné a jasně ukazují přínos pro PFS, stejně jako lepší snášenlivost a průnik do CNS u alectinibu oproti crizotinibu. Bylo by těžké si představit, že by alectinib nebyl schválen FDA jako lék první volby a nenahradil crizotinib jako nový standard léčby. Navíc, pokud budou údaje o přežití pozitivní, bude alectinib nepochybně inhibitorem ALK první volby u pacientů s ALK pozitivním pokročilým NSCLC. Použití ceritinibu před léčbou zůstává poněkud méně jasné a jeho popularita může být omezena zvýšenou gastrointestinální toxicitou při standardním dávkování, ačkoli ji lze zmírnit nižším dávkováním a užíváním léku s jídlem.
Bez pevných údajů o přežití, které by podporovaly jeden inhibitor ALK na úkor druhého, lze říci, že ke každému pacientovi je třeba přistupovat individuálně, pokud jde o léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu několik faktorů. Důležitými faktory jsou dostupnost různých inhibitorů ALK, vedlejší účinky jednotlivých léků, základní komorbidity, preference pacienta, cena, přítomnost metastáz v CNS a předpokládaný účinek sekvenční léčby. Léčba ALK pozitivního NSCLC je také stále více diktována mutacemi rezistence ALK, přičemž tyto mutace jsou častější po léčbě inhibitory ALK druhé generace a mutace G1202R uděluje rezistenci na všechny léky druhé generace (13). Možná nezáleží ani tak na tom, jakým inhibitorem ALK pacient začíná, jako spíše na tom, jak je postupně léčen na základě vyvíjející se biologie nádoru a jak odpovídá konkrétnímu inhibitoru ALK, který vykazuje citlivost na konkrétní mutaci. Svou roli hrají i další mechanismy rezistence, které budou zohledněny v následné terapii. Tato úroveň personalizované péče může být v konečném důsledku způsobem, jak co nejdéle prodloužit život u této podskupiny pacientů s NSCLC.
Na závěr je neuvěřitelné, že před srpnem 2011 byla chemoterapie jedinou možností pro pacienty s ALK pozitivním NSCLC s pokročilým onemocněním. Nyní existují celkem čtyři terapie ALK schválené FDA a další jsou ve vývoji. V první linii léčby zůstávají crizotinib a ceritinib možnostmi schválenými FDA, i když se toto terapeutické prostředí ve světle výše zmíněných výsledků studií J-ALEX a ALEX brzy změní. Brigatinib i ensartinib jsou navíc v současné době hodnoceny ve srovnání s crizotinibem jako léky první linie a tyto výsledky mohou dále změnit algoritmus léčby v první linii (14,15). Budoucnost léčby ALK pozitivního NSCLC je nepochybně slibná a nabízí více léčebných možností jak v první linii, tak po progresi.
.