Co způsobuje svalovou atonii v REM? | RegTech

DŮLEŽITÁ A PROVOKATIVNÍ PRÁCE BROOKSE A PEEVERA1 POPISUJE EXPERIMENTY NA DOSPĚLÝCH krysách s volným spánkem, které se zabývají otázkou, zda je inhibiční synaptický přenos zodpovědný za svalovou atonii pozorovanou v REM spánku. Význam zvýšených inhibičních (glycinergních a možná v menší míře GABAergních) synaptických vstupů do motoneuronů (MN) jako klíčového faktoru způsobujícího atonii v REM je základním principem fyziologie spánku.2 Brooks a Peever1 použili lokální aplikaci léků pomocí mikrodialýzy do trigeminálního motorického poolu, aby prokázali, že inhibice zprostředkovaná glycinovými a GABAA receptory není hlavní příčinou atonie v REM. Tato studie navazuje na dřívější práci skupiny Richarda Hornera3,4 , která použila stejný experimentální přístup aplikovaný na hypoglosální motorický pool, a rozšiřuje ji na nerespirační MN. V této práci Morrison a spol.3 dospěli k závěru, že inhibice zprostředkovaná glycinem a GABAA-receptory má pouze „malý podíl na výrazném potlačení aktivity genioglossu… v období přirozeného REM spánku.“

Klíčovým novým výsledkem ve studii Brookse a Peevera1 jsou prezentované údaje, kdy byly současně aplikovány strychnin (k blokování glycinových receptorů), bikukulin (k blokování GABAA-receptorů) a AMPA (k excitaci glutamátergních AMPA receptorů) na trigeminový motorický pool během různých behaviorálních stavů. Dalo by se předpokládat, že tento „koktejl“ bude extrémně silným excitačním „koktejlem“ a povede k výrazné aktivaci trigeminálních (žvýkacích) MN i během atonie REM. V rozporu s očekáváním Brooks a Peever1 zjistili, že atonie REM pokračovala po celou dobu, kdy byly masseter MN vystaveny AMPA a inhibiční synaptický přenos byl blokován. Konkrétně při aplikaci tohoto excitačního „koktejlu“ zjistili hlubokou excitaci jak v bdělém stavu (v průměru více než 1500% zvýšení EMG aktivity žvýkacích svalů), tak v NREM (v průměru více než 950% zvýšení EMG aktivity žvýkacích svalů), ale údaje ukázaly, že během tonického REM nebylo pozorováno žádné významné zvýšení EMG.

Jaké jsou možné důvody tohoto zajímavého výsledku? Je zřejmé, že účinky v bdělém stavu a NREM jsou takové, jaké se očekávaly, ale proč se aktivita EMG žvýkacích svalů nezvýšila v přítomnosti excitačního „koktejlu“ během atonie REM? Co by nám tento výsledek mohl říci o mechanismu (mechanismech) vzniku atonie REM? Je zřejmé, že v REM se s MN žvýkacích svalů stalo něco, co zabránilo jejich aktivaci tímto „koktejlem“ látek. V úvahu přichází několik možností.

První je, že během REM mohou být MN aktivně inhibovány cestami, které nejsou zprostředkovány glycinem a GABAA-receptory. Tato inhibice musí být tak hluboká, že blokuje účinky přímé aktivace AMPA MN. Je možné, že taková hluboká inhibice zvyšuje vstupní vodivost motoneuronů do té míry, že dochází k významné inhibici posunu. Aktivace AMPA receptorů a výsledný AMPA indukovaný vnitřní proud tedy nestačí k depolarizaci membránového potenciálu MN nad práh hrotu. Proto v REM již není excitace MN zprostředkovaná AMPA receptory tak účinná, jako tomu bylo během bdělého stavu a NREM. Předchozí práce Soja et al.5 a dalších prokázaly, že v REM dochází ke zvýšení vstupní vodivosti lumbálních MN. Bylo by zajímavé zjistit, jak se změnila vstupní vodivost žvýkacích MN v různých stavech chování (bdění versus NREM versus REM) s dialýzou „koktejlu“ látek a bez ní. Tento typ měření (intracelulární záznamy) je sice obtížný u volně se chovajících zvířat, ale byl proveden v jiných studiích, včetně míšních MN během REM.2,5

Druhé, výsledky Brookse a Peevera1 naznačují důležitou roli dalšího neurotransmiterového systému závislého na stavu, který se výrazně mění při porovnání bdění z NREM od REM. Mezi důležité stavově závislé vstupy do motoneuronů patří vstupy pocházející ze serotonergního, adrenergního a cholinergního systému. Pokud jde o posledně jmenovaný systém, naše laboratoř6 prokázala, že aktivace muskarinových presynaptických receptorů (pravděpodobně receptorů M2) významně tlumí excitační synaptický přenos do HM. Na základě tohoto mechanismu a pozorování, že cholinergní neurony, které se promítají do motorických jader, jsou nejaktivnější v bdělém stavu a ve spánku REM, je tedy možné, že důležitým mechanismem přispívajícím k atonii REM je disfunkce, která vzniká presynapticky prostřednictvím aktivace muskarinových receptorů na glutamátergních excitačních vstupech. Na druhou stranu aplikace AMPA podle Brookse a Peevera1 měla přímo aktivovat AMPA receptory na žvýkacích MN, což mělo vést k depolarizaci a zvýšené aktivitě MN v REM. Alternativně a ne výlučně zde možná existuje nějaká forma postsynaptické cholinergní inhibice způsobená lokálním uvolňováním acetylcholinu v REM.

Farmakologické experimenty, jako jsou ty, které popsali Brooks a Peever1, vždy vyvolávají otázky týkající se specifičnosti použitých látek. Je například dobře známo, že kromě antagonismu bikukulinu vůči GABAA-receptorům bikukulin přímo snižuje po hyperpolarizaci, která následuje po akčním potenciálu. To bylo pozorováno u mnoha typů buněk včetně MN7 a hipokampálních neuronů.8 Navíc jsme již dříve ukázali u hypoglossálních MN studovaných v řezech mozkového kmene, že při koncentraci 10 μM může strychnin blokovat nejen odpovědi zprostředkované glycinovými receptory, ale téměř všechny odpovědi zprostředkované GABAA-receptory.9 Při koncentraci 10 μM blokuje bikukulin přibližně čtvrtinu odpovědí zprostředkovaných glycinovými receptory. Brooks a Peever1 použili jak strychnin, tak bikukulin v koncentraci 100 μM.

Ve vědě se často honíme za jediným „svatým grálem“ nebo mechanismem, který vysvětluje důležité pozorování. Domnívám se, že se ukáže jako správné, že ke svalové atonii v REM přispívá každý z mnoha mechanismů. Možná dokonce zjistíme, že určitou roli hraje zvýšený inhibiční synaptický přenos, jak navrhl Chase a jeho kolegové2 a který zahrnuje aktivaci glycinových a možná i GABAA-receptorů, přičemž relativní význam tohoto mechanismu může záviset na studovaném druhu (hlodavec versus kočka versus člověk) a experimentálních podmínkách. Důležitá může být také disfacilace, a to snížením excitačních glutamátergních vstupů, které je způsobeno aktivací presynaptických muskarinových receptorů na glutamátergních synaptických terminálech6 . K atonii může přispívat i dysfunkce způsobená snížením na stavu závislých podnětů, jako jsou serotonergní a noradrenergní podněty během REM. Je zřejmé, že je zapotřebí otevřený pohled na řadu souběžných možností, které mohou způsobit atonii, a ne jediný „svatý grál“

.