Použití, interakce a nežádoucí účinky atorvastatinu

Přejít na:

• K čemu se používá atorvastatin
• Jak funguje atorvastatin?
• Farmakokinetika a farmakodynamika atorvastatinu
• Léky, které interagují s atorvastatinem
• Grapefruitová šťáva a atorvastatin
• Časté nežádoucí účinky atorvastatinu

Atorvastatin statin léky předepsané ke snížení choleserolu. Image Credit: riccar /

K čemu se atorvastatin používá

Atorvastatin patří do skupiny léků označovaných jako „statiny“, což jsou kompetitivní inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu (HMG-CoA) reduktázy – enzymu, který se podílí na tvorbě cholesterolu.

Atorvastatin se používá ke snížení hladiny celkového cholesterolu v krvi, lipoproteinů s nízkou hustotou (LD, apoprotein (Apo)-B a triglyceridů. LDL je také označován jako „špatný“ cholesterol a Apo B je markerem kardiovaskulárního rizika.

Atorvastatin také zvyšuje hladinu HDL cholesterolu (dobrého cholesterolu) a pomáhá předcházet kardiovaskulárním onemocněním. Je také schválen pro léčbu dysbetalipoproteinemie – vzácného dědičného onemocnění spojeného se zvýšenou hladinou cholesterolu a triglyceridů.

Normální průtok krve. Hromadění cholesterolu v cévách. Aterosklerotický plát. Vektorová 3d ilustrace – Illustration Credit: Studiovin /

Jak funguje atorvastatin

HMG-CoA reduktáza je klíčový enzym podílející se na tvorbě cholesterolu. Enzym přeměňuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A na mevalonát, prekurzor cholesterolu v játrech.

Atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu v provádění této přeměny, a tím narušuje syntézu cholesterolu v těle. Zvyšuje také počet LDL receptorů na buňkách; což vede ke zvýšenému vychytávání LDL buňkami a snižuje plazmatické hladiny LDL. Atorvastatin má tvar komplementární k aktivnímu místu HMG-CoA reduktázy a v aktivním místě také vytváří specifické vodíkové vazby.

HDL cholesterol a LDL cholesterol v tepně. Image Credit: Ching Design /

Farmakokinetika a farmakodynamika atorvastatinu

Všechny léky patřící do skupiny statinů mají společný mechanismus účinku, liší se však strukturou, farmakokinetickými profily a účinností. Chemická struktura léčiva rozhoduje o jeho rozpustnosti ve vodě, což v konečném důsledku ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti – absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování.

Farmakokinetika

Absorpce: Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace se objevují během 1 až 2 hodin a rozsah absorpce se zvyšuje se zvyšující se dávkou. Plazmatické koncentrace atorvastatinu závisí také na léčené populaci. Vyšší koncentrace léčiva se vyskytují u starších dospělých (ve věku 65 let a více), žen a pacientů s chronickým alkoholickým onemocněním jater.

Atorvastatin podléhá metabolismu v gastrointestinální sliznici a játrech, než se dostane do systémového oběhu. Tento jev se označuje jako first-pass metabolismus.

Potrava snižuje rychlost absorpce léčiva; do rozsahu absorpce léčiva však příliš nezasahuje. Neočekává se, že by změny v rychlosti absorpce atorvastatinu měly klinicky významný vliv, proto lze atorvastatin užívat s jídlem i bez jídla.

Distribuce: Atorvastatin má distribuční objem přibližně 381 litrů a léčivo je =98 % vázáno na plazmatické bílkoviny.

Metabolismus: Kyselina atorvastatinová je ve střevě a v játrech rozsáhle metabolizována na své aktivní deriváty chemickými reakcemi, jako je oxidace, laktonizace a glukuronidace. Tyto aktivní deriváty představují téměř 70 % inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy.

Vylučování: Atorvastatin a jeho metabolity se vylučují biliární sekrecí. Méně než 2 % léčiva se vylučují močí. Eliminační poločas léčiva je definován jako doba potřebná k tomu, aby se koncentrace léčiva v těle snížila na polovinu. Eliminační poločas atorvastatinu je přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční aktivity pro HMG-CoA reduktázu je 20 až 30 hodin vzhledem k příspěvku aktivních metabolitů atorvastatinu.

Farmakodynamika

Atorvastatin a jeho aktivní metabolity jsou všechny farmakologicky aktivní. Hlavním cílovým orgánem účinku jsou játra, která jsou hlavním místem syntézy cholesterolu a clearance LDL. Rozsah snížení LDL závisí spíše na dávce léčiva než na plazmatické koncentraci léčiva. Proto by měl být individuální dávkovací režim založen na terapeutické odpovědi.

Léky, které interagují s atorvastatinem

Následují některé důležité lékové interakce atorvastatinu:

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4)

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4; proto současné užívání léků, které inhibují CYP 3A4, může vést ke zvýšení koncentrací atorvastatinu v krvi. Opatrnosti je třeba při současném podávání atorvastatinu s klaritromycinem, inhibitory proteáz a itrakonazolem, což jsou léky, které mají silný inhibiční účinek na CYP 3A4.

Induktory cytochromu P450 3A4

Efavirenz a rifampin jsou léky s aktivitou indukující cytochrom P450 3A4; současné podávání atorvastatinu s těmito léky tak může vést ke zvýšenému metabolismu atorvastatinu a snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu.

Inhibitory polypeptidu 1B1 transportujícího organické anionty (OATP1B1)

OATP1B1 je vychytávací transportér, který je zodpovědný za jaterní vychytávání léčiv z krve.

Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty transportéru OATP1B1. Léky, jako je cyklosporin, jsou inhibitory OATP1B1 a způsobují inhibici jaterního vychytávání atorvastatinu. To v konečném důsledku vede ke zvýšení biologické dostupnosti atorvastatinu, což má za následek vyšší hladiny léčiva v těle. To následně vede ke zvýšenému riziku svalové toxicity atorvastatinu známé jako myopatie. Proto je třeba se současnému podávání atorvastatinu s cyklosporinem přísně vyhnout.

Gemfibrozil

Gemfibrozil je lék modifikující lipidy, který patří do skupiny fibrátů. Současné podávání atorvastatinu s gemfibrozilem vede ke snížení metabolismu atorvastatinu. To vede ke zvýšené koncentraci atorvastatinu a vyššímu riziku myopatie.

Niacin

Užívání atorvastatinu s vysokými dávkami niacinu zvyšuje riziko rabdomyolýzy – závažného stavu charakterizovaného rozpadem kosterní svalové tkáně.

Digoxin

Současné podávání atorvastatinu a digoxinu vede ke zvýšené koncentraci digoxinu v krvi. Ačkoli přesný mechanismus odpovědný za tento účinek není znám, studie Boyda RA a spol. zjistila, že atorvastatin inhibuje vylučování digoxinu do střevního lumen. Pacienti užívající digoxin by měli být při zahájení léčby atorvastatinem pravidelně sledováni.

Kolchicin

Současné podávání atorvastatinu s kolchicinem může vést ke zvýšené biologické dostupnosti atorvastatinu, což predisponuje k výskytu myotoxicity, jako je rhabdomyolýza. Atorvastatin je substrátem P-glykoproteinu a kolchicin je inhibitorem P-glykoproteinu; jejich kombinace modifikuje farmakokinetiku léčiva zvýšením biologické dostupnosti a orgánového vychytávání atorvastatinu.

Orální kontraceptiva

Atorvastatin může zvýšit krevní koncentrace perorálních kontraceptiv, jako je norethindron a ethinyl estradiol.

Grapefruitová šťáva a atorvastatin

Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy může zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu, což následně zvyšuje možnost výskytu nežádoucích účinků. Děje se tak proto, že grapefruit obsahuje furanokumariny, které inhibují CYP 3A4 – enzym zodpovědný za metabolismus atorvastatinu. Tento účinek je výrazný, pokud je šťávy zkonzumováno více než 1,2 litru denně.

Časté nežádoucí účinky atorvastatinu

Myopatie

Myopatie byly u pacientů užívajících atorvastatin hlášeny často. Myopatie jsou skupinou stavů postihujících kosterní svalstvo a jsou charakterizovány bolestí svalů, svalovou citlivostí nebo svalovou slabostí. Zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy jsou výrazným příznakem myopatií.

V závažných případech myopatie se může objevit rabdomyolýza, život ohrožující syndrom. Rabdomyolýza je komplexní stav způsobený rozpadem vláken kosterního svalstva a únikem těchto proteinů do oběhu, což může mimo jiné narušit normální funkci ledvin.

Jedním ze společných faktorů predisponujících ke vzniku myopatie a rabdomyolýzy je kombinace atorvastatinu s léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu. Mezi další rizikové faktory pro vznik myopatie patří pokročilý věk (> 65 let), nekontrolovaná hypotyreóza a onemocnění ledvin.

Strategie užitečné pro léčbu myopatie zahrnují snížení dávky, dočasné přerušení léčby nebo přechod na jiný statin.

Normality jaterních enzymů

Atorvastatin může také způsobit změny jaterních enzymů. Před zahájením léčby by měly být provedeny testy jaterních enzymů; hladiny enzymů by měly být pravidelně sledovány i v průběhu léčby. Pokud se zjistí, že sérové transaminázy jsou vyšší než trojnásobek horní hranice normy, je třeba dávku atorvastatinu snížit nebo léčbu přerušit. Únava, ztráta chuti k jídlu, tmavá moč, žluté zbarvení kůže a bolesti břicha jsou některé z častých příznaků poruchy funkce jater

Bolesti kloubů, bolesti končetin, zažívací potíže, chlad, nespavost a infekce močových cest jsou další časté nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících atorvastatin.

Vzhledem k jeho sklonu vyvolávat závažné nežádoucí účinky je atorvastatin kontraindikován u osob s aktivním onemocněním jater, přecitlivělostí na atorvastatin nebo některou z jeho složek, u těhotných žen a kojících matek.

Další literatura

• Všechen obsah týkající se atorvastatinu

Citace

.