7-Hidroxymitragynine

Neuropathic PainEdit

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octa-hidroindoloquinolizina-2-yl)-3-metoxiacrilato (7-hidroximitragynine), principal componente ativo da medicina tradicional à base de ervas Mitragyna speciosa, é um alcalóide indole que é estruturalmente diferente da morfina. A 7-hidroximitraginina induz um potente efeito antinociceptivo na dor aguda dos ratos através dos receptores opióides μ. Neste estudo, desenvolvemos a dupla ação μ- e μ-agonistas de agonistas lipoides MGM-15 e MGM-16 da 7-hidroximitraginina para o tratamento da dor aguda e crônica. O MGM-16 mostrou uma potência superior à da 7-hidroximitraginina e do MGM-15 em ensaios in vitro e in vivo. O MGM-16 exibiu alta afinidade para μ- e μ- receptores opióides, com valores de K(i) de 2,1 e 7,0 nM, respectivamente. O MGM-16 mostrou μ- e μ-opioide efeitos agonísticos completos em um ensaio de ligação de guanosina 5′-O-(3-tiotrifosfato) e em um teste funcional usando íleo de cobaia elétrica e vaso de camundongo deferente de contrações. A administração sistêmica de MGM-16 produziu efeitos antinociceptivos em um modelo de dor aguda em camundongos e efeitos antialodínicos em um modelo de dor crônica. O efeito antinociceptivo do MGM-16 foi aproximadamente 240 vezes mais potente do que o da morfina em um teste de rabo de camundongo, e seu efeito antialodinico foi aproximadamente 100 vezes mais potente do que o da gabapentina em camundongos parcialmente ciáticos, especialmente com administração oral. O efeito antinociceptivo do MGM-16 foi total e parcialmente bloqueado pelo antagonista seletivo μ, β-funaltrexamine hydrochloride (β-FNA) e pelo antagonista seletivo δ- naltrindole, respectivamente, em um teste de rabo de camundongo. O efeito antialodínico do MGM-16 foi completamente bloqueado pelo β-FNA e naltrindole em um modelo de dor neuropática. Estes achados sugerem que o MGM-16 poderia se tornar uma classe de um composto com potencial utilidade terapêutica para o tratamento da dor neuropática.