A AMPAQUINA compõe um novo tratamento potencial para a depressão respiratória

Depressão respiratória induzida por drogas é uma condição de risco de vida causada por medicamentos analgésicos, hipnóticos e anestésicos. Embora seja uma das principais causas de morte por overdose de algumas classes de drogas abusivas, a depressão respiratória também surge durante procedimentos normais, supervisionados por médicos, como anestesia cirúrgica, analgesia pós-operatória, e como resultado do manejo ambulatorial normal da dor causada por câncer, acidentes ou doenças.

A maioria dos eventos adversos ocorridos com esses medicamentos ocorre durante o período de ajuste de dose, quando dois ou mais depressivos do sistema nervoso central são tomados em conjunto, ou quando os pacientes tomam medicamentos prescritos de formas não previstas pelo médico.

Embora apenas 0,5%-1,2% do total de eventos adversos causados por medicamentos prescritos sejam de natureza respiratória, esses graves efeitos colaterais representam 25%-30% das mortes induzidas por medicamentos. Opiáceos e barbitúricos são as principais classes de medicamentos responsáveis por esses efeitos. Os opiáceos incluem os medicamentos padrão de morfina, fentanil e codeína, bem como os produtos relacionados vicodin, hidrocodona e oxicontino. Os barbituatos compreendem os medicamentos sedativos amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, e outros. Os distúrbios do sono são outro fator predisponente comum da depressão respiratória, neste caso conhecido como apnéia do sono.

Currentemente, a única maneira de combater a depressão respiratória induzida por opiáceos é administrar antagonistas dos receptores opiáceos, drogas que bloqueiam a eficácia da analgesia opiácea. Embora essa abordagem possa prevenir um efeito colateral grave ou mesmo a morte, ela reduz drasticamente a eficácia das drogas administradas para o tratamento da dor grave.

Pesquisadores da Universidade de Alberta (Edmonton, AB) e da Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) acreditam que as drogas AMPAKINE podem fornecer proteção contra a depressão respiratória induzida por drogas, enquanto simultaneamente permitem que o sedativo ou analgésico continue a funcionar como foi pretendido.

O medicamento testado neste estudo pertence a uma nova classe de moléculas conhecidas como compostos de AMPAQUINA que está sendo desenvolvida pela Cortex Pharmaceuticals, Inc., localizada em Irvine, Califórnia. Os compostos de AMPAKINE atuam sobre o receptor excitatório mais comum no cérebro, o “receptor tipo glutamato” da AMPA, que tem sido mostrado em modelos roedores para aumentar a proteína do próprio cérebro para melhorar os déficits relacionados à idade nos mecanismos de memória. Nos modelos de primatas os compostos de AMPAKINE replicaram os estudos em roedores e em pacientes adultos que sofrem de Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperactividade, observou-se uma melhoria clínica e estatística significativa no aumento da atenção e diminuição da hiperactividade. A pesquisa da U. Alberta fornece evidências de que outra importante indicação de AMPAQUINA é estimular áreas primitivas do cérebro chamadas de Complexo pré-Botzinger responsável pela respiração, sem causar efeitos colaterais. O Complexo Pré-Botzinger gerou oscilações relacionadas à respiração semelhantes àquelas geradas por todo o tronco cerebral in vitro, e neurônios com propriedades do tipo marcapasso dependente de voltagem que foram identificados nesta região cerebral.

Em um estudo publicado em 2006, o Dr. John J. Greer da U. Alberta demonstrou que certos compostos de AMPAKINE melhoram o impulso respiratório e o ritmo respiratório ao nível do tronco cerebral contendo o Complexo pré-Botzinger em ratos de laboratório cujas taxas respiratórias foram propositadamente suprimidas pela administração de depressores do sistema nervoso central.

Dr. Greer descobriu que a depressão respiratória induzida por estes agentes pode ser revertida ou prevenida em animais de teste com uma droga experimental AMPAQUINA, sem redução do alívio da dor ou sedação.

Greer e colegas de trabalho trataram ratos com o fentanil analgésico opiáceo ou o fenobarbital barbitúrico sedativo, ambos comumente prescritos nos Estados Unidos. Greer usou uma técnica conhecida como pletismografia, que mede o fluxo sanguíneo em todo o corpo, para determinar o nível de angústia respiratória causada pelas drogas. Quando os ratos drogados eram tratados com a AMPAQUINA , o desconforto respiratório era rapidamente resolvido. O medicamento funcionava tanto em ratos recém-nascidos como em ratos adultos. Curiosamente, a droga por si só não afetou o fluxo sanguíneo em animais não tratados com os sedativos, nem a administração da droga causou excitação perceptível nos animais.

Greer concluiu, em um estudo publicado na edição de 20 de setembro de 2006 do American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, que o CX546, “reverte efetivamente a depressão respiratória induzida por opióides e barbitúricos sem reverter a resposta analgésica”.

“Estes resultados abrem a possibilidade real de combinar um composto de ampakine com barbitúricos ou opiáceos comumente prescritos para reduzir a probabilidade de ocorrência de depressão respiratória com risco de vida”, explicou Roger G. Stoll, Ph.D., Presidente, Presidente e CEO da Cortex.

Cortex Pharmaceuticals celebrou um Acordo de Licenciamento de Patentes com a Universidade de Alberta para esta nova aplicação respiratória para o uso de compostos AMPAKINE. Sob os termos da licença, Cortex irá avaliar uma série de novos compostos AMPAQUINA de baixo e alto impacto para uma gama de novas aplicações respiratórias, tais como, depressão respiratória induzida por opiáceos e barbitúricos para começar e outros a serem nomeados em um momento futuro. Em troca, Cortex fornecerá à Universidade um pagamento adiantado não revelado, compensação de marcos e royalties da comercialização de medicamentos específicos da AMPAQUINA aprovados para qualquer indicação terapêutica e/ou profilática associada à depressão respiratória. O Dr. Greer, que registrou com sucesso uma patente para o uso de medicamentos AMPAQUINA para essas indicações respiratórias, receberá vários anos de financiamento de apoio à pesquisa de Cortex.

Cortex foca em novas terapias medicamentosas para distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Seus compostos de chumbo pertencem a duas classes de ampakines, que atuam sobre o receptor de AMPA do cérebro. Aproximadamente 85% dos neurônios que manipulam a atividade elétrica cerebral o fazem através deste receptor, que controla o tráfego do glutamato neurotransmissor. As moléculas de Ampakine ligam-se ao receptor AMPA, fazendo com que seu canal de glutamato permaneça aberto por um período de tempo maior, permitindo assim que mais glutamato entre na célula. Como resultado, as ampakines causam amplificação de sinais nas conexões entre as células cerebrais.

A perda dessas conexões pode ser, em parte, responsável por problemas de memória e comportamento na doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos e até mesmo pelo envelhecimento. Dados de pesquisa sugerem que moléculas de ampakine podem melhorar as deficiências de neurotransmissores implicadas na esquizofrenia, doença de Huntington™s, síndrome do X frágil e síndrome de Rhett.

Cortex está desenvolvendo duas classes de drogas AMPAQUINAS: Compostos de baixo e alto impacto. O CX717 é um exemplo de uma AMPAQUINA de baixo impacto, que está atualmente em ensaios clínicos em humanos, e moléculas de alto impacto que estão atualmente em otimização de chumbo e estão atualmente sendo testadas em modelos animais transgênicos para uma variedade de doenças neurodegenerativas. As duas classes de medicamentos AMPAKINE operam em diferentes locais de ligação no receptor de glutamato tipo AMPA_.

Cortex fez parceria com várias empresas farmacêuticas líderes para aplicações terapêuticas específicas de ampakines. A empresa tem uma aliança com a Organon Biosciences (que em breve fará parte da Schering-Plough) para o tratamento da esquizofrenia e depressão baseado na AMPAKINE, e com Les Laboratoires Servier.

O estudo das drogas AMPAQUINA na depressão respiratória abre um novo capítulo no desenvolvimento desta classe terapêutica, e um avanço potencialmente significativo na forma como a medicação para dor, analgesia e sedação são utilizadas. “Ampakines pode permitir uma maior segurança e um uso mais eficaz de analgésicos opiáceos e sedativos barbitúricos”, observa o Dr. Stoll of Cortex, “duas importantes classes de medicamentos para o sistema nervoso central”