A Azitromicina é o Macrólido de Primeira Escolha para o Tratamento da Pneumonia Adquirida na Comunidade?

Abstract

Tratamento combinado com um lactam mais um macrolídeo β pode melhorar o resultado para pacientes idosos com pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Os prognósticos e taxas de mortalidade para pacientes idosos com PAC que recebem ceftriaxona combinada com um curso de 3 dias de azitromicina ou um curso de 10 dias de claritromicina foram comparados em um estudo prospectivo, aberto. De 896 pacientes avaliados, 220 receberam claritromicina e 383 receberam azitromicina. Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação ao escore de gravidade definido pelo grupo de estudo Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT); a incidência de bacteremia também não foi significativamente diferente. Entretanto, para pacientes tratados com azitromicina, o tempo de hospitalização foi menor (média ± DP, 7,4 ± 5 vs. 9,4 ± 7 dias; P < .01) e a taxa de mortalidade foi menor (3,6% vs. 7,2%; P < .05), em comparação com aqueles tratados com claritromicina. Pode haver uma diferença no resultado para pacientes com PAC dependendo do macrolídeo utilizado. Um tratamento mais curto com a azitromicina pode resultar em melhor adesão à terapia.

A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é a doença infecciosa mais comum para causar hospitalização e mortalidade relacionada, especialmente entre os idosos nos países desenvolvidos. Em algumas publicações médicas, tem sido relatado que o resultado para pacientes idosos (idade,>65 anos) com PAC pode melhorar quando um macrolídeo é combinado com uma cefalosporina de segunda ou terceira geração. O sucesso do macrolídeo pode ser devido a uma alta freqüência de patógenos atípicos que causam pneumonias mistas, mas um efeito intrinsecamente antiinflamatório desses agentes antimicrobianos também pode ser a causa. Um efeito benéfico foi observado quando pacientes com doenças pulmonares causadoras de inflamação crônica, como doença pulmonar obstrutiva crônica, panbronquiolite e bronquiectasia, foram tratados com macrólidos .

Erythromycin e claritromycin são bem conhecidos, antibióticos macrolídeos amplamente utilizados para os quais os principais efeitos colaterais, dependendo da via de administração, são irritação do trato digestivo e das veias. A azitromicina, um macrolídeo aprovado para o tratamento de pneumonia leve, oferece as potenciais vantagens da administração a curto prazo e melhor tolerabilidade, em comparação com outros macrolídeos. Aqui, revisamos se a administração de claritromicina ou azitromicina pode fazer diferença em termos de tempo de permanência (LOS) e mortalidade em uma coorte de pacientes idosos com PAC que receberam diagnóstico em um único centro.

Patientes e Métodos

Configuração. A Clínica Hospitalar de Barcelona, Espanha, é um centro de saúde com 900 leitos, afiliado à universidade, que oferece cuidados médicos e cirúrgicos especializados e está equipado com unidades de terapia intensiva (UTI) e unidades pós-cirúrgicas.

Descrição do paciente internado. O presente estudo focaliza pacientes que tiveram PAC diagnosticada no período de 1 de janeiro de 1997 a 31 de janeiro de 2000 e que foram tratados com ceftriaxona mais azitromicina ou com claritromicina. O LOS foi calculado para os pacientes que necessitaram de internação hospitalar. Os critérios de exclusão foram os seguintes: dificuldades de ingestão, recebimento prévio de antibioticoterapia contra PAC por ⩾3 dias, alta hospitalar ou óbito no primeiro dia de internação e insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica.

Definição de termos. Os pacientes foram considerados como tendo PAC se um novo e persistente infiltrado fosse visto na radiografia de tórax e se ⩾3 dos outros 5 critérios padrão da American Thoracic Society estivesse presente: (1) achados clínicos típicos, (2) leucocitose (contagem de leucócitos,>10.000 células/μL) ou leucopenia (contagem de leucócitos, <4000 células/μL), (3) expectoração purulsiva (>20 granulócitos por campo de baixa potência), (4) febre (temperatura, >38°C), e (5) isolamento de um patógeno típico da pneumonia.

Estado clínico ou comorbidade referido a doenças ou terapias que possam predispor os pacientes a infecções, alterar mecanismos de defesa, ou causar comprometimento funcional. Os achados laboratoriais na admissão ao hospital foram avaliados e pontuados para avaliar a gravidade usando a regra de predição do estudo de coorte da Equipe de Pesquisa de Resultados de Pneumonia Observacional (PORT). A gravidade da PAC foi separada em 5 categorias ou grupos de risco diferentes com base nas principais variáveis identificadas na etapa 1 da regra PORT desenvolvida por Fine et al. . Os pacientes com bacteremia foram identificados para avaliar se a distribuição dos resultados positivos da hemocultura foi equilibrada em ambos os grupos de tratamento.

Follow-up. Todos os pacientes foram inicialmente atendidos e avaliados no departamento de emergência, onde rotineiramente permaneceram no máximo 24 h. Os pacientes foram admitidos ou receberam alta com base em suas condições físicas, achados radiográficos e resultados preliminares de exames laboratoriais . Os pacientes foram observados desde o momento do diagnóstico de PAC até a conclusão dos controles de convalescença (4-6 semanas após a alta hospitalar) ou até a morte hospitalar ou relacionada à PAC. A morte foi considerada relacionada à PAC se ocorreu antes da resolução dos sintomas ou sinais ou dentro do período de convalescença, se não houvesse outra explicação.

Desenho do estudo. O estudo foi aberto, prospectivo e não-randomizado. A partir de janeiro de 1997, todos os pacientes com idade de ⩾18 anos que tiveram PAC diagnosticado no departamento de emergência do nosso centro de atendimento terciário de 900 leitos, afiliado à universidade, são submetidos a um protocolo de estudo padrão e pesquisados prospectivamente. Segundo este protocolo, os pacientes recebem ceftriaxona intravenosa sequencial e amoxicilina-clavulanato oral, com ou sem macrólido. Pacientes com PAC para os quais foi indicado um macrolídeo podem receber claritromicina ou azitromicina, a critério do médico assistente. O tratamento empiricamente antipseudomonal (cefepime-amikacin ou levofloxacin) foi iniciado para pacientes que tinham recebido um curso de ⩾3-day de qualquer terapia que presumivelmente estivesse ativa contra a flora respiratória comum. Os pacientes receberam cursos de tratamento por 10-14 dias.

O procedimento de administração de antibióticos, no grupo da claritromicina ou da azitromicina, foi de 1000 mg de ceftriaxona (após uma dose inicial de 2000 mg) em 50 mL de 0,9% de soro fisiológico como uma infusão intravenosa durante 15 min uma vez por dia. Após um mínimo de 72 h, os pacientes poderiam ser trocados das formas de terapia intravenosa para a oral se tivessem demonstrado melhora clínica. Após a troca para terapia administrada oralmente, amoxicilina-clavulanato (875/125 mg) foi administrado 3 vezes por dia. A claritromicina foi fornecida como 500 mg de pó estéril para reconstituição em 10 mL de água estéril e foi infundida em 250 mL de diluente adequado acima de 60 min. duas vezes por dia. A claritromicina oral foi administrada como um comprimido de 500 mg duas vezes por dia durante ⩾10 dias. A azitromicina foi fornecida como um comprimido de 500 mg uma vez por dia e foi administrada durante 3 dias. As terapias orais foram pesquisadas durante a hospitalização mas foram auto-administradas após a alta.

Métodosicrobiológicos. Um par de amostras de sangue foi obtido para cultura imediatamente antes do início da terapia antimicrobiana, tanto de pacientes febris como não febris. Amostras de expectoração e líquido pleural foram obtidas rotineiramente quando o paciente expectorou ou quando a radiografia revelou derrame pleural acessível, respectivamente. Duas amostras de sangue foram obtidas para testes serológicos em paralelo na admissão ao hospital e na quarta a sexta semana de seguimento. A etiologia foi estabelecida por hemoculturas ou culturas de amostras respiratórias representativas, testes sorológicos e testes de antígenos urinários positivos para o serogrupo Legionella pneumophila 1. Durante os 2 anos do estudo, as hemoculturas e amostras de líquido pleural foram processadas por um sistema automático nãoradiométrico. Amostras respiratórias invasivas foram sempre processadas para descobrir infecções convencionais, oportunistas e de Legionella. Amostras de espuma foram processadas por um procedimento estabelecido por Murray e Washington . Portanto, foram cultivadas apenas amostras de células epiteliais com <10 células por campo de alta potência (G4 e G5). Os isolados foram identificados de acordo com técnicas padrão. A susceptibilidade microbiológica foi avaliada pela determinação do MIC (pelo método da microdiluição), de acordo com a metodologia NCCLS .

Análise estatística. As variáveis categóricas foram comparadas usando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher, quando necessário; variáveis contínuas foram comparadas usando o teste t de Student. A análise de regressão logística foi realizada para avaliar a associação independente entre o tratamento com claritromicina ou azitromicina e as variáveis de desfecho (LOS e mortalidade) após o controle para potenciais variáveis de confusão (idade, sexo ou presença de bacteremia). O LOS foi dicotomizado por um corte de 7 dias porque esse foi o valor mediano para todos os pacientes. Todos os cálculos foram realizados com os programas 2D e LR do pacote estatístico BMDP, release 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Resultados

Durante o período de estudo, 1278 pacientes foram tratados para PAC no departamento de emergência. Um total de 382 pacientes (30%) que não foram considerados como tendo pneumonia grave (classes de risco 1 e 2) tiveram alta do serviço de emergência e foram tratados como pacientes ambulatoriais; nenhum deles necessitou internação posterior no hospital por agravamento da PAC ou falha terapêutica. Um total de 896 pacientes (70%) foram admitidos no hospital. Todos eles tiveram pontuação PORT de até 70 pontos na primeira avaliação (classe de risco fina de ⩾3).

Um total de 683 (76%) dos 896 pacientes avaliados receberam ceftriaxona mais um macrólido. Oitenta (12%) dos 683 pacientes foram excluídos da análise final por dificuldades de ingestão (5 pacientes ), recebimento prévio de terapia antimicrobiana (18 pacientes ), necessidade de ventilação mecânica (10 pacientes ) e morte nas primeiras 24 h de admissão (4 pacientes ). Os 42 pacientes restantes (6,1%) foram excluídos por terem recebido uma macrólida que não claritromicina ou azitromicina. Foram estudados seiscentos e três pacientes (67% dos 896 avaliados); 220 (36,5%) deles receberam claritromicina e 383 (63,5%) receberam azitromicina (figura 1).

A proporção de pacientes em cada classe de risco PORT ou Fine foi semelhante para ambos os grupos de tratamento (tabela 1). Ao comparar as 2 terapias, os pacientes tratados com azitromicina tiveram uma perda média de LOS (±SD) de 7,32 ± 5 dias, enquanto os tratados com claritromicina tiveram uma perda média de LOS (±SD) de 9,4 ± 7 dias (P < .01). Com relação à mortalidade, 14 (3,7%) dos 383 pacientes que receberam azitromicina e 16 (7,3%) dos 220 que receberam claritromicina morreram (P < .05), embora os pacientes do grupo da azitromicina fossem mais velhos que os do grupo da claritromicina (idade média ± DP, 71,5 ± 17 anos vs. 65,8 ± 19 anos; P < .01). A Tabela 2 mostra a comparação da perda e mortalidade entre os grupos de tratamento no que diz respeito às categorias de gravidade do PORT. Como mencionado acima, o LOS foi calculado para aqueles pacientes que necessitaram de internação (ou seja, pacientes das classes de risco PORT 3-5). Para pacientes internados que não precisaram mais de internação na UTI, a terapia com azitromicina mais uma ceftriaxona permaneceu como um preditor significativo de bom resultado (mortalidade mais baixa e LOS mais curtos) após controle para idade, sexo e classe de risco PORT (tabela 3).

Existiram 32 hemoculturas positivas (14,5%) entre 220 pacientes que receberam claritromicina, e 41 hemoculturas positivas (10,7%) entre 383 pacientes que receberam azitromicina (P = .6). A proporção de casos de bacteremia entre os pacientes que morreram foi significativamente maior do que na série global (P = .04), mas uma distribuição similar foi observada entre os grupos: 5 (36%) de 14 no grupo da azitromicina e 6 (38%) de 16 no grupo da claritromicina (P = .7). O exame das amostras de expectoração ajudou a estabelecer a etiologia para ∼65% dos pacientes, mas isolados com a flora colonizadora habitual eram comuns em ambos os grupos (média, 58,6%), mesmo após o cultivo apenas de manchas adequadas de expectoração. Os resultados dos testes sorológicos positivos para qualquer agente “atípico” ou vírus respiratório aumentaram 4 vezes para a determinação basal em 56 casos (25%) do grupo da claritromicina e em 115 casos (30%) do grupo da azitromicina (P = .6). Em 18% dos casos foram encontradas etiologias mistas, relacionadas tanto com resultados positivos de testes serológicos como com resultados positivos de hemocultura ou de amostras respiratórias. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na distribuição etiológica, seja piogênica ou atípica entre os grupos (tabela 4).

Discussão

O presente relatório mostra um resultado diferente para a PAC leve em pacientes idosos quando o tratamento com ceftriaxona é combinado com um curso de 3 dias de azitromicina e um curso de 10 dias de claritromicina. Ambos os grupos de estudo tiveram escores de gravidade e padrões etiológicos comparáveis.

Especialistas freqüentemente incluirão um macrolídeo no tratamento da PAC leve e grave. No entanto, se um macrolídeo é necessário permanece controverso. Para avaliar o valor desses antibióticos, é importante saber a probabilidade de uma infecção bacteriopiogênica versus atípica ou mista, mas outros aspectos, como o efeito antiinflamatório dos macrólidos, devem ser considerados. Como um diagnóstico etiológico da PAC em pacientes idosos é problemático, a escolha para um determinado tratamento antibiótico é geralmente empírica. O manejo eficaz da PAC requer a consideração de questões clínicas e práticas de dosagem de antibióticos e a adesão do paciente, a suscetibilidade e resistência de possíveis patógenos causadores, e a base farmacocinética para o tratamento com antibióticos macrolídeos.

Macrolideseveracionais estão disponíveis para o tratamento da PAC. Com as restrições em torno da infecção e estado de colonização de um organismo em mente, bem como a limitação do exame de amostras de expectoração e testes serológicos, pôde-se observar que os possíveis patógenos isolados eram susceptíveis à azitromicina e claritromicina, com a exceção esperada dos isolados de L. pneumophila, que tinham um melhor perfil de susceptibilidade in vitro para a azitromicina . A baixa incidência de L. pneumophila e de “patógenos invasivos” (bacteremia) detectados em ambos os grupos de tratamento torna a relevância clínica destes achados questionável. Entretanto, o objetivo principal do estudo foi investigar o resultado em termos de perda e mortalidade em uma população de pacientes internados com PAC para a qual um pequeno número de resultados microbiológicos positivos estaria disponível.

Um importante viés do presente estudo é a decisão do médico responsável pela atribuição do tratamento com macrólidos. Poucos dados estão disponíveis sobre a utilidade dos macrólidos em combinação com cefalosporinas ou outros β-lactams em idosos com PAC, e não está claro porque a proporção de pacientes com melhores resultados recebendo azitromicina foi maior no presente estudo do que nos estudos relatados na literatura. O desenho do estudo com rótulo aberto torna possível o viés de seleção. Os médicos podem estar inclinados a prescrever azitromicina para pacientes aparentemente com bom estado mais frequentemente do que para pacientes gravemente doentes. Os resultados preliminares inesperados em relação à perda e mortalidade entre grupos levaram-nos a rever estes achados. Primeiro, verificamos a homogeneidade e comparabilidade dos dois braços de tratamento (ceftriaxona-claritromicina e ceftriaxona-azitromicina); também assumimos que subestimamos as variáveis de gravidade na apresentação ou que subestimamos a presença de doenças crônicas subjacentes; todos os pacientes foram pontuados de acordo com o grupo do estudo PORT. Quando todos os pacientes foram avaliados, uma distribuição semelhante dos escores de gravidade foi encontrada em ambos os grupos de tratamento.

Porque nosso estudo sugere que o desfecho para pacientes com PAC que não requerem admissão na UTI pode depender do macrólide associado à cefalosporina, algumas evidências devem ser consideradas, como a seguir. Primeiro, a taxa de mortalidade é significativamente aumentada em pacientes idosos com PAC leve ou grave. Além disso, pode ser causada por uma série de diferentes patógenos, desconhecidos e indistinguíveis no momento da apresentação, o que torna a terapia empírica combinada aconselhável. Os pacientes com pneumonia mista devido a Streptococcus pneumoniae e Chlamydia pneumoniae, nos quais a terapia antimicrobiana foi dirigida apenas contra S. pneumoniae, experimentaram um atraso significativamente maior na recuperação, em comparação com os pacientes que receberam adicionalmente um macrólide .

Segundo, é possível que exista um efeito anti-inflamatório acima e além do perfil antimicrobiano do medicamento que poderia afetar o resultado precoce da PAC, poderia desempenhar um papel na determinação da LOS, ou poderia eventualmente causar a morte. Os macrolídeos têm demonstrado afetar vários processos envolvidos na inflamação, incluindo a migração de neutrófilos, a explosão oxidativa em fagócitos e a produção de várias citocinas, embora os mecanismos precisos não sejam claros. Estes efeitos têm sido ligados à capacidade dos macrolídeos de se acumularem em células de mamíferos, e a literatura descreve exemplos abundantes . Nossas observações não podem nos permitir tirar conclusões adicionais sobre o efeito anti-inflamatório da azitromicina em comparação com a claritromicina, porque o estudo não foi concebido dessa forma. No entanto, o resultado favorável observado em 383 pacientes tratados com azitromicina em combinação com ceftriaxona é encorajador o suficiente para supor que seja uma excelente escolha para o tratamento de pacientes com PAC leve.

Terceiro, a azitromicina penetra bem no trato respiratório inferior. As características farmacocinéticas da azitromicina resultam numa administração menos frequente e cursos de tratamento mais curtos, em comparação com os regimes que contêm eritromicina ou claritromicina, permitindo um tratamento mais curto . A conformidade é influenciada não só pela duração da terapia, mas também pela dosagem relativamente simples, uma vez por dia, da azitromicina. Um tratamento de 3 dias inclui o período habitual de hospitalização dos pacientes com PAC e assegura a adesão, bem como a conclusão da dose completa de azitromicina. Além disso, a adesão a um regime de claritromicina, que é administrado duas vezes por dia durante quase 10 dias, presume-se que varia, porque os pacientes com PAC têm alta frequente no quinto dia de internação (mediana de 7 dias de internação em nossa série), portanto os pacientes terminam o curso de claritromicina como pacientes ambulatoriais. Em contraste, é provável que o curso de 3 dias de azitromicina seja concluído; em nossa prática, a alta dos pacientes antes das 72 h é excepcional (não foram incluídos os pacientes que tiveram alta do departamento de emergência). Esta presunção não invalida a nossa hipótese de que a azitromicina é uma melhor escolha.

Quarto, a idade média dos pacientes tratados com azitromicina foi surpreendentemente superior à idade média dos pacientes tratados com claritromicina (71,5 vs. 65,8 anos; P < .01). De acordo com as observações publicadas de Fine et al. , em idosos, a idade aumenta o escore de gravidade, pois supõe-se que pacientes idosos são mais propensos a desenvolver complicações graves ou falência de múltiplos órgãos. O presente estudo mostra indiretamente que, quando nenhum outro critério de gravidade ou comorbidades está implicado, o resultado para pacientes idosos com PAC leve é favorável. Entretanto, a recuperação é retardada entre esses pacientes, como ilustra a mediana da perda de 7 dias.

O presente estudo não foi randomizado ou cego, mas seu protocolo de estudo prospectivo fornece uma abordagem interessante para estratégias empíricas, cuja principal vantagem é sua aplicabilidade a pacientes idosos com PAC . Embora este estudo tenha sido randomizado, a avaliação do escore PORT ilustra que a distribuição da gravidade entre os grupos foi equilibrada e comparável. Dado que os dados de estudos prospectivos e randomizados são a principal fonte de informação para recomendações de tratamento baseadas em evidências, conclui-se que os resultados aqui apresentados devem ser utilizados como trampolim para estudos futuros, preferencialmente randomizados, bem como complementados com o estudo de citocinas ou determinações adicionais pró-inflamatórias (proteína C reativa, pró-calcitonina e interleucina). Tais estudos devem avaliar com maior precisão se o uso de diferentes macrólidos em pacientes idosos que não estejam gravemente doentes poderia melhorar o resultado da PAC e diminuir a exposição a – e o custo das – terapias antimicrobianas.