A Sinergia Fage-Antibiótica é Impulsionada por uma Combinação Única de Mecanismo de Acção Antibacteriana e Estequiometria
Abstract
O aumento contínuo da resistência aos antibióticos está a precipitar uma crise médica. O bacteriófago (fago) tem sido saudado como uma opção terapêutica possível para aumentar a eficácia dos antibióticos. No entanto, apenas alguns poucos estudos abordaram a relação sinérgica entre o fago e os antibióticos. Aqui, relatamos uma análise abrangente da interação fagoantibiótica que avalia sinergismo, aditivismo e antagonismo para todas as classes de antibióticos através de estequiometrias clinicamente alcançáveis. Combinamos uma leitura óptica da placa de microtitulação em tempo real com um mapa de calor tipo matriz das potências de tratamento para medir a sinergia fago e antibiótica (PAS), um processo que denominamos sinografia. A sinografia fage-antibiótica foi realizada contra um grupo clonal de E. coli (ExPEC) resistente a drogas pandêmicas com níveis de antibióticos cobrindo a concentração mínima inibidora (MIC) através de sete ordens de títulos virais. Nossos resultados sugerem que, sob certas condições, os fagos fornecem um efeito adjuvante, baixando a CMI para cepas resistentes a drogas. Além disso, as interações sinérgicas e antagônicas são altamente dependentes do mecanismo de inibição bacteriana pela classe de antibióticos pareada ao fago, e quando se observa sinergismo, ele suprime o surgimento de células resistentes. As condições do hospedeiro que simulam o ambiente infeccioso, incluindo soro e urina, suprimem a PAS de uma forma dependente do crescimento bacteriano. Por último, o tamanho do estouro de fago parece ser um importante condutor do sinergismo. Coletivamente, estes dados sugerem que os fagos líticos podem ressuscitar um antibiótico ineficaz para bactérias previamente resistentes, enquanto também sinergizar com antibióticos de forma dependente da classe, processos que podem ser amortecidos por menores taxas de crescimento bacteriano encontradas em ambientes hospedeiros.
Declaração de significância A terapia com bacteriófagos (fagos) é uma abordagem promissora para combater o aumento de bactérias multi-resistentes. Atualmente, a modalidade clínica preferida é a de emparelhar o fago com um antibiótico, uma prática pensada para melhorar a eficácia. No entanto, o antagonismo entre fago e antibióticos tem sido relatado, a escolha do fago e do antibiótico não é frequentemente determinada empiricamente, e o efeito dos factores do hospedeiro sobre a eficácia é desconhecido. Aqui, nós interrogamos as interações fago/antibióticos através dos antibióticos com diferentes mecanismos de ação. Nossos resultados sugerem que o fago pode baixar a MIC de trabalho para cepas bacterianas já resistentes ao antibiótico, depende da classe antibiótica e da estequiometria do par, e é dramaticamente influenciado pelo microambiente hospedeiro.