Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review

Introduction

Osteoporose é uma condição debilitante comum, caracterizada pela diminuição da massa óssea e arquitetura levando à fragilidade óssea. Estima-se que mais de 10,2 milhões de americanos têm osteoporose, com 43,4 milhões adicionais vivendo com osteopenia.1-3 Aproximadamente 16% dos homens e 30% das mulheres com mais de 50 anos de idade têm osteoporose.3 A osteoporose coloca os pacientes em risco significativo de sofrerem fraturas mais comuns do quadril, punho e coluna toracolombar, com mais de 2 milhões de fraturas por ano relacionadas à osteoporose.1,2,4 Além disso, há uma incidência de 20% de fraturas por compressão vertebral em pacientes osteoporóticos.5 A osteoporose e a fratura por fragilidade osteoporótica estão associadas a complicações significativas, incluindo diminuição da qualidade de vida, redução da independência, risco de fraturas adicionais e aumento da mortalidade.1-4,6,7

Antiresorptivos como os bisfosfonatos (e menos comumente os denosumab) são os agentes típicos de primeira linha para o tratamento médico da osteoporose.1,4 Entretanto, agentes anabólicos mais recentes têm demonstrado melhorar a massa óssea e a arquitetura, assim como reduzir o risco de fraturas, em maior grau do que as terapias antiresortivas tradicionais. Teriparatide (hormônio paratiróide recombinante humano (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), que foi o primeiro da classe a ser aprovado nos Estados Unidos, é a medicina anabólica osteoporótica mais utilizada e tem mostrado benefícios significativos sobre as terapias antiresorptivas tradicionais.8-19 No entanto, o abaloparatídeo (peptídeo paratiróide sintético (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), o segundo medicamento desta família, tornou-se recentemente disponível para uso.

O propósito desta revisão é duplo. Primeiro, vamos rever o mecanismo, efeitos e benefícios do abalopartido em comparação com os tratamentos alternativos. Em segundo lugar, revisaremos a literatura atual sobre o efeito do abalopartido nas complicações relacionadas à osteoporose na coluna vertebral.

Basic Science

Abaloparatide é um peptídeo sintético análogo de 34-aminoácidos da PTHrP. O PTHrP é uma proteína com função similar ao PTH que se expressa em quase todos os tecidos humanos e tem muitas funções reguladoras. Embora normalmente não detectável sob condições fisiológicas (exceto na gravidez e lactação), a PTHrP pode ser detectada na malignidade, onde está associada à hipercalcemia humoral da malignidade.20,21

PTH e PTHrP influenciam o turnover ósseo através do ativador receptor do fator nuclear kappa-β ligand (RANKL) via em osteoblastos. Nessa via, o PTH e o PTHrP estimulam os receptores de PTH nos osteoblastos, induzindo a ativação cíclica de adenosina monofosfato (AMPc), a formação óssea osteoblástica e, posteriormente, a ativação osteoclasta. Entretanto, existem diferenças na ativação entre a PTHrP e a PTHrP. O receptor de PTH tem pelo menos 2 conformações que ativam a via de RANKL: R0 e RG. R0 é um receptor independente da proteína G que é o alvo principal do teriparatido (Forteo). O receptor R0 liga o PTH com alta afinidade e resulta em ligação e ativação prolongada levando a uma explosão inicial da formação óssea seguida de reabsorção óssea devido à ativação osteoclasta a jusante. Pelo contrário, o RG, um receptor dependente de proteína G visado pelo abalopartido, liga-se reversivelmente ao PTHrP com alta afinidade resultando em ativação transitória que maximiza a formação óssea inicial enquanto limita a reabsorção óssea tardia e a diferenciação do osteoclasto.22,23

Figure 1 Modelo de hormônio paratiróide (PTH)/teripartido e peptídeo relacionado ao PTH (PTHrP/abalopartido ativação do receptor do hormônio paratiróide tipo 1 (PTH1R)).

A eficácia do abalopartido tem sido demonstrada em estudos com múltiplos roedores e primatas. Varella et al. demonstraram que a administração diária em longo prazo de abalopartido resultou em ganhos dose-dependentes na massa óssea, arquitetura óssea e até 2,7 vezes maior pico de carga até falha de controles na coluna lombar de ratos osteopênicos ovariectomizados.24 Da mesma forma, Berhardsson et al. confirmaram esses achados e ainda mostraram aumentos nos marcadores de formação óssea sem aumento associado dos fatores de reabsorção óssea associados à hipercalcemia.25 Em ratos machos osteoporóticos orquiectomizados, Chandler et al mostraram reversão da osteoporose com 8 semanas de terapia com abalopartido.26 Doyle et al traduziram o modelo roedor para primatas e mostraram que 16 meses de tratamento com abalopartido resultaram em aumento da massa óssea corporal inteira e maior força vertebral lombar em macacos ovariectomizados.27 Além disso, Sahbani et al compararam os efeitos do abalopartido e do teripartido em ratos fêmeas do tipo selvagem. Seus achados mostraram um aumento no marcador de formação óssea, P1NP, e diminuição no marcador de reabsorção óssea, TRAcP-5b, quando comparado ao teripartido. Adicionalmente, embora o estudo tenha mostrado que o abalopartido demonstrou um aumento na espessura cortical quando comparado ao teripartido, não se sabe se o aumento na espessura cortical foi devido à diferença na reabsorção endocortical ou na formação óssea periosteal.28

Resultados Clínicos

Os efeitos benéficos do abalopartido em estudos humanos têm sido consistentes com os demonstrados em modelos animais. Além disso, enquanto o teripartido demonstrou melhorar significativamente a densidade e arquitetura mineral óssea quando comparado à terapia com placebo e bisfosfonatos, a terapia com abalopartido tem mostrado resultados clínicos superiores. Em um ensaio clínico multicêntrico, multinacional e duplo-cego controlado por placebo, Leder et al observaram que a DMO lombar aumenta até 6,7% em 24 semanas com abalopartido versus apenas 5,5% e 1,6% nos grupos teripartido e placebo, respectivamente (p = <0,001)29. O aumento da DMO lombar triplicou o aumento da DMO do quadril. Da mesma forma, Bilezikian et al, em um ensaio de controle randomizado Fase 2 em mulheres na pós-menopausa com idades entre 55-85 anos, demonstraram consistentemente maiores melhoras dose-dependentes no escore ósseo lombar trabecular por 12 semanas com abalopartido quando comparado ao teripartido e placebo.6 A melhora na TBS lombar indica melhora na microarquitetura óssea e corresponde à diminuição do risco de fratura e melhora na resistência do parafuso pedicular.30,31

A terapia com balopartidos aumenta a força biomecânica e a formação óssea, o que resulta em uma redução substancial nas fraturas de fragilidade. O ensaio de controlo aleatório ACTIVO (ECR) comparou os efeitos clínicos do abalopartido com o teripartido e placebo. Este ensaio foi um TCR duplo-cego de 18 meses em 2463 pacientes com osteoporose. Os sujeitos foram randomizados para receber injeções diárias de 80 microgramas de abaloparatide, 20 microgramas de teriparatide, ou placebo (tanto a dosagem de abaloparatide quanto a de teriparatide são as dosagens padrão recomendadas para esses medicamentos). O desfecho primário do estudo foi novas fraturas por compressão vertebral que ocorreram em 0,58%, 0,84% e 4,22% nos grupos abalopartido, teripartido e controle, respectivamente (p = <0,001). Ambos os tratamentos ativos tiveram um risco significativamente menor do que o placebo. Os indivíduos do grupo abalopartido apresentaram uma melhora significativamente maior da DMO na coluna lombar, colo do fêmur e quadril total em relação ao teriparastídeo e placebo em todos os pontos a partir dos 6 meses, uma incidência significativamente menor de hipercalcemia no grupo abalopartido (3,4%) em relação ao grupo teripartido (6,4%) (p = 0,01). No geral, Miller e colegas concluíram que o tratamento com abalopartido reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e não-verbais em 18 meses, em comparação com o placebo. No entanto, o estudo não foi capaz de fazer uma afirmação definitiva em relação à comparação entre abalopartido e teripartido.32,33

Estudos pós-hoc adicionais mostraram que a terapia com teripartido também é benéfica em populações especiais. McClung et al demonstraram um aumento de 12% na DMO aos 12 meses com terapia com abalopartido que foi semelhante aos resultados encontrados em pacientes mais jovens.34 Cosman et al demonstraram ainda aqueles com alto risco de fratura osteoporótica, incluindo aqueles com pontuação em T < -3.0, história de fratura não-vertebral osteoporótica e idade >75 anos tiveram redução significativamente maior do risco de fratura osteoporótica com abalopartido vs teripartido (redução de 78% com abalopartido vs 23% com teripartido) (p = 0,007).35 Ela concluiu que o abalopartido resulta em melhora da DMO em todas as faixas etárias e fatores de risco. Além disso, Reginster et al acrescentaram que o abalopartido é potencialmente uma terapia mais eficaz do que o teripartido, com base no número necessário para o tratamento comparativo, mostrando que o NNT para ABL no ACTIVE foi de 28 para vertebral, 55 para não vertebral, 37 para clínica e 34 para fratura osteoporótica importante. O NNT para esses tipos de fraturas para teripartido no ACTIVE foi de 30, 92, 59 e 75, respectivamente.36

Embora estudos tenham mostrado que a terapia anabólica oferece benefício substancial em BMD e risco de fratura, essas terapias podem resultar em perda de massa óssea logo após serem descontinuadas, particularmente se um agente antiresorvante não for administrado posteriormente. Leder et al mostraram reduções da DMO de -4,2 ± 4,3% no colo do fêmur, -4,5 ± 3,6% no quadril e -10 ± 5,4% na coluna vertebral de pacientes 1-2 anos após completar um curso de 24 meses de terapia com abalopartido. Leder e colegas também descobriram que sujeitos que foram tratados com denossumatismo por 1-2 anos após a conclusão do abalopartido não apresentaram a mesma perda de DMO com apenas -0,6 ± 2,7% no colo do fêmur, -0,8 ± 3,1% no quadril total e -1,2 ± 4,7% na coluna vertebral.37

Bone et al. estudaram mais profundamente este fenômeno no ensaio ACTIVExtented. Neste estudo, pacientes nos braços de abalopartido e placebo do ensaio ACTIVE foram reinscrevidos no final do estudo para receberem 24 meses de terapia alendronada. Os autores constataram que a proteção contínua contra novas fraturas foi substancial no grupo abalopartido/alendronato (ABL/ALN), conforme observado por uma redução relativa de 84% no risco de sustentação de uma nova fratura vertebral radiográfica (incidência de 0,9% no grupo ABL/ALN contra 5,6% no grupo Placebo/ALN). Além disso, as taxas de incidência de Kaplan-Meier para outros tipos de fraturas relatadas foram significativamente menores para abalopartido/alendronato vs placebo/alendronato e os ganhos em BMD obtidos durante o ACTIVE foram ainda maiores no grupo abalopartido/alendronato.38 Um resumo das características do estudo é incluído na Tabela 1, e um resumo dos resultados do estudo é incluído na Tabela 2.