Acitretin : Uma revisão de sua farmacologia e uso terapêutico

Sinopse: Acitretina (etretina), um retinóide monoaromático de segunda geração para uso no tratamento da psoríase grave e outras dermatoses, é o principal metabolito ativo do etretina e possui um índice terapêutico semelhante; ou seja, uma relação semelhante de eficácia clínica com efeitos adversos. Quando utilizada sozinha numa dose de manutenção de 30 a 50mg diários, a acitretina é eficaz no tratamento da psoríase, causando uma redução da gravidade da descamação, eritema e endurecimento. A eficácia parece ser ainda maior através da combinação com a fotochemoterapia psoralen-ultravioleta A (PUVA) ou irradiação ultravioleta B (UVB). Estas combinações reduzem o tempo para a eliminação da lesão e reduzem a dose total de radiação, melhorando a segurança geral. Estudos comparativos confirmaram a equivalência de acitretina e etretinato no que diz respeito à eficácia e toxicidade. As reacções adversas estão relacionadas com a dose e são geralmente típicas da hipervitaminose A. Alopecia e sintomas mucocutâneos como a quilite e a secagem das mucosas são particularmente prevalentes. A hipertrigliceridemia e a elevação dos níveis de colesterol também ocorrem. O exame do perfil farmacocinético da acitretina revela a sua principal vantagem sobre o etretinato. A acitretina é menos lipofílica do que o etretina, e a sua falta de sequestro em locais de armazenamento “profundo” de gordura reflecte-se numa semi-vida relativamente curta de eliminação terminal de 50 a 60 horas, em comparação com 120 dias para o etretina. Devido ao seu potencial teratogênico, a acitretina é estritamente contra-indicada em mulheres com potencial de procriação, a menos que medidas contraceptivas eficazes sejam empregadas. O etretinato foi identificado em amostras de plasma de algumas pacientes tratadas com acitretina. Assim, a acitretina tem um lugar estabelecido no tratamento de distúrbios queratinizantes, embora seu uso em mulheres com potencial de procriação deva ser acompanhado por medidas contraceptivas eficazes, com um período contraceptivo adicional de 2 anos após a conclusão da terapia.

Propriedades farmacodinâmicas: A investigação das propriedades farmacodinâmicas da acitretina tem sido restringida até certo ponto pela falta de um modelo experimental adequado. Enquanto os resultados in vitro utilizando fibroblastos cutâneos humanos normais têm sido conflituosos, a acitretina geralmente modula a proliferação celular em culturas a partir de condições hiperproliferativas como psoríase ou neoplasia, e inibe o crescimento e diferenciação das células epidérmicas. A acitretina também inibe a hiperplasia induzida quimicamente, e causa regressão ou inibe o crescimento e desenvolvimento de várias linhas celulares de carcinoma estabelecidas ou transplantadas. O mecanismo de ação da acitretina nos distúrbios hiperproliferativos ainda não foi totalmente elucidado; no entanto, parece haver uma série de efeitos celulares. Os candidatos ao local receptor alvo incluem a proteína de ligação do ácido retinóico celular (CRABP), o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF) e os receptores nucleares do ácido retinóico (RARs). A acitretina liga-se de forma competitiva à CRABP, uma proteína presente em altas concentrações em placas psoriáticas, e induz uma elevação acentuada dos níveis de CRABP na epiderme normal. Contudo, a 13-cis-acitretina não se liga à CRABP e a acitretina pode actuar através da activação dos RAR após a conversão numa substância que se liga a estes receptores. Além disso, o receptor de EGF pode estar envolvido, uma vez que se descobriu que a acitretina influencia sua modulação normal de crescimento celular tanto nos fibroblastos normais quanto nas linhas celulares do carcinoma escamoso. A adenosina monofosfato cíclica (cAMP)-dependente da proteína quinases e a descarboxilase de ornitina são prováveis mediadores da resposta clínica. Além disso, a acitretina demonstra efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios. É feita a hipótese de que os mecanismos implicam na inibição do acúmulo de leucócitos polimorfonucleares no estrato córneo, na inibição da blastogênese linfocítica por mitógenos e na estimulação da citotoxicidade mediada por células T.

Estudos farmacocinéticos: Após a administração oral da droga a pacientes com psoríase, o pico de concentração de acitretina plasmática varia de 98 a 526 µg/L e é atingido aproximadamente 1,9 horas após uma dose única de 40mg. A acitretina é amplamente distribuída no organismo e a biodisponibilidade sistêmica é de aproximadamente 60%. Está amplamente ligada à albumina e tem uma alta afinidade com a CRABP. Menos de 5% da acitretina está ligada às lipoproteínas, o que se reflecte na sua comparativa falta de sequestro em locais de armazenamento “profundo” de gorduras e na sua curta semi-vida de eliminação terminal em relação ao etretinato. Estudos com doses múltiplas indicaram uma meia-vida de eliminação de 50 a 60 horas, e nem a acitretina nem a sua contraparte isomérica, 13-cis-acitretina, é detectável no plasma 3 a 4 semanas após a interrupção da terapia de longo prazo. A interconversão isomérica é prevalente após a administração oral de acitretina: as concentrações plasmáticas máximas médias do metabolito isomérico de 13 cis são mais baixas e ocorrem ligeiramente mais tarde do que com a acitretina. As concentrações plasmáticas deste metabolito após a administração a longo prazo da acitretina são cerca de 5 vezes superiores às do fármaco parental e a semi-vida de eliminação terminal é cerca de 15 vezes mais longa. A acitretina é excretada predominantemente por via renal e hepática, como glucuronídeos na bílis ou como produtos com cadeias laterais encurtadas na urina. No sangue, foram identificados 13-cis-acitretina e 3 outros metabolitos. A cromatografia líquida/espectroscopia de massa identificou o etretina em amostras de plasma de alguns pacientes tratados com acitretina. Os resultados obtidos até agora são preocupantes no que diz respeito a um potencial efeito teratogénico em pacientes do sexo feminino. Portanto, um aumento no período pós-terapia contraceptiva para 2 anos em vez dos 2 meses anteriormente defendidos é apropriado até que o esclarecimento destes resultados recentes tenha sido obtido.

Eficácia terapêutica: Ensaios com uma fase inicial duplo-cega e uma fase subsequente não comparativa de até 6 meses de duração demonstraram a eficácia da acitretina administrada oralmente (geralmente 25 a 75 mg/dia) no tratamento da psoríase grave. As variantes da psoríase vulgar são particularmente susceptíveis ao tratamento e a acitretina também parece ser eficaz contra as formas graves de psoríase pustular e eritrodérmica. Estudos preliminares em pequenas populações de doentes e vários relatos de casos individuais sugerem que a acitretina, 30 a 50 mg/dia, é benéfica numa variedade de outras doenças cutâneas, incluindo a doença de Darier, lúpus eritematoso e ictiose recessiva grave ligada ao x. A raridade destas condições impede a realização de ensaios extensivos adequados. A dupla ocultação em ensaios controlados por placebo é difícil de manter devido à natureza ubíqua e distintiva dos efeitos adversos induzidos pela acitretina. No entanto, estratégias de dupla ocultação têm sido utilizadas eficazmente em estudos nos quais uma fase de dose-finding precedeu uma fase não comparativa a longo prazo. Avaliações subjetivas revelaram uma liberação boa a excelente (⩾ 50%) da psoríase grave em > 75% dos pacientes: a gravidade da descamação, eritema e endurecimento epidérmico, e a porcentagem de envolvimento da superfície corporal, são reduzidos. Estudos comparativos em doentes com psoríase indicam que a acitretina é comparável ao etretinato em termos de eficácia terapêutica e efeitos adversos. Quando a acitretina é combinada com a fotoquimioterapia psoralen-ultravioleta A (PUVA), a eficácia clínica é melhorada, como evidenciado por uma maior taxa de remissão completa e um tempo reduzido para a eliminação da psoríase. A necessidade total de irradiação também é reduzida. Resultados semelhantes são também alcançados quando a acitretina é combinada com a irradiação ultravioleta B.

Efeitos adversos: A terapia com acitretina tem efeitos adversos característicos geralmente típicos da hipervitaminose A. Embora a incidência de efeitos adversos clínicos mucocutâneos seja alta, sua gravidade geralmente não requer a retirada da terapia, e eles são completamente revertidos na interrupção do tratamento. Os efeitos adversos são geralmente relacionados com a dose, embora a alopecia também dependa da duração do tratamento. As reacções mucocutâneas são mais comuns – a secagem das mucosas dos olhos, nariz e lábios, e a quelite ocorre em quase todos os doentes. Outros sintomas clínicos incluem alopecia, descamação da pele, prurido e pele “pegajosa”. Mudanças no perfil lipídico são frequentemente observadas. A hipertrigliceridemia ocorre em 35% dos pacientes tratados com acitretina 50 mg/dia, mas o aumento do colesterol sérico é relatado com menos frequência. Os níveis de enzimas hepáticas também são adversamente afectados, a hepatite tem sido relatada e a terapia com acitretina pode ter um efeito adverso nos ossos. Como no caso do etretina, a acitretina é um potente teratogénio.

Dosagem e administração: A dosagem inicial de acitretina tem geralmente variado de 10 a 75 mg/dia por via oral. Após algumas semanas, a dose deve ser ajustada individualmente para obter uma resposta terapêutica óptima com efeitos adversos toleráveis. As doses de manutenção em tais ensaios têm variado de 30 a 50 mg/dia. Algumas autoridades defendem a terapia de baixa dose inicialmente seguida de um aumento progressivo da dose. Devido à sua potente teratogenicidade e à detecção de etretina em pacientes tratados com acitretina, o medicamento está contra-indicado em mulheres com potencial de procriação, a menos que medidas contraceptivas eficazes sejam adotadas. É essencial que a gravidez seja evitada por 2 anos completos após o término da terapia, ao invés dos 2 meses previamente preconizados.