Aducanumab: o início do fim do mal de Alzheimer?

Em histórias escritas sobre o mal de Alzheimer, 2019 será um ano marcante, um ano em que investigadores, clínicos, pacientes e suas famílias foram chicoteados do desespero esmagador ao otimismo vertiginoso.

O ano se desenrolou com uma série de decepções. Um dos maiores aconteceu em 21 de março, quando a Biogen, sediada em Boston, anunciou que havia desligado dois ensaios clínicos de aducanumab, um tratamento promissor para indivíduos com doença de Alzheimer. O medicamento tinha falhado uma “análise de futilidade”, o que significava que não seria capaz de atingir seus objetivos. Mais más notícias vieram nas semanas e meses que se seguiram. Uma classe inteira de medicamentos chamados inibidores BACE (pronunciados “base” como no beisebol) havia fracassado.

No encontro internacional anual de investigadores de Alzheimer em Los Angeles em julho, uma decepção generalizada foi envolta em embaraço, agravado pelo timing do encontro no 50º aniversário da bem sucedida missão Apollo à lua. Há meio século atrás, fomos capazes de enviar alguém à lua, fazê-lo andar e voltar para casa mas, apesar de todo o nosso tempo e esforço e dinheiro desde então, apesar de todos os avanços em genômica, proteômica e outros “ômicos”, apesar da medicina de precisão, não fomos capazes de fazer uma mossa nesta doença.

advertisement

Cinco meses depois, na conferência Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD), na quinta-feira, 5 de dezembro, eu e outros pesquisadores de Alzheimer nos reunimos mais uma vez na Califórnia. Desta vez, o clima era de vertigem. A multidão no salão de baile Indigo no San Diego Bayfront Hilton comportou-se mais como uma reunião em uma cerimônia de premiação do que como uma sessão de manhã cedo em uma reunião científica. Houve abraços, gargalhadas, e palmas para trás.

Porquê a mudança? A Biogen tinha de alguma forma ligado o interruptor do aducanumab. De acordo com sua reanálise dos dados do ensaio clínico, o aducanumabe não foi um fracasso, mas um sucesso, e a empresa tinha decidido pedir à FDA que aprovasse o aducanumabe para o tratamento da doença de Alzheimer.

advertisement

Samantha Budd Haeberlein, que lidera o desenvolvimento clínico em fase tardia da doença de Alzheimer na Biogen, passou 45 minutos explicando os complicados eventos que levaram e seguiram a análise da futilidade. Uma mensagem chave foi que a empresa tinha reunido mais dados nos três meses entre o início da análise de futilidade e a decisão de terminar o ensaio, mas que os dados não tinham feito parte da análise. Depois de adicioná-los à análise, surgiu um quadro diferente: A dose mais elevada de aducanumab poderia apenas retardar o declínio cognitivo e funcional causado pela doença de Alzheimer.

A frase muito usada “um tiro ouvido ‘à volta do mundo’ vem do início da Revolução Americana. Ela evoca quando a guerra eclodiu pela primeira vez em Boston e arredores entre as tropas britânicas e os rebeldes americanos. Ela enviou uma mensagem para o britânico George III e todos os outros monarcas e aristocracias que eles sustentavam: Os seus dias estão contados.

A reinterpretação de Biogen dos seus dados ainda deve ser submetida à FDA e à revisão pelos pares, claro. Mas se se aguentar, acredito que aducanumab será um tiro ouvido em todo o mundo: o início do fim do mal de Alzheimer.

Não acabará com o Alzheimer porque cura a doença. Ele não faz isso. Aducanumab parece retardar, mas não pára, e certamente não reverte, o declínio cognitivo e funcional dos pacientes. Dadas as disputas passadas sobre os efeitos dos medicamentos anteriores contra o Alzheimer, os especialistas debaterão vigorosamente os benefícios do aducanumabe.

Mas enquanto os benefícios forem julgados para superar os riscos, o aducanumabe não tratará apenas os indivíduos com o mal de Alzheimer. Ele irá tratar a nossa cultura de Alzheimer.

Quando uma doença é comum, tem causas desconhecidas, e nenhum tratamento eficaz, o estigma floresce. Os estigmas da doença de Alzheimer são intensos. Eles fazem com que as pessoas evitem procurar um diagnóstico. Eles acotovelam alguns clínicos para esconder o diagnóstico. Os pacientes que aprendem o seu diagnóstico experimentam o auto-estigma. Eles começam a duvidar das suas capacidades e do seu valor para os outros. Os amigos desaparecem. Os cuidadores preocupam-se com o futuro.

O estigma causa todo o tipo de jogos de linguagem. Quando Ronald Reagan anunciou o seu diagnóstico da doença de Alzheimer, na verdade ele não disse que a tinha. Em uma carta escrita à mão para seus colegas americanos em 1994, o Grande Comunicador explicou: “Recentemente me disseram que sou um dos milhões de americanos que serão afligidos pelo mal de Alzheimer”. O “vai ser” destaca-se. Ele o distanciou do seu diagnóstico.

O que torna o aducanumabe tão poderoso é que ele visa uma das patologias do mal de Alzheimer, e o faz em pessoas que ainda não são diagnosticadas com demência. Um pouco de história é necessário para explicar esta nova forma de rotular as pessoas com Alzheimer e porque ela é tão significativa.

Durante grande parte do século XX, o Mal de Alzheimer e a demência foram enredados. Uma pessoa tinha que ter demência para ser diagnosticada com o Mal de Alzheimer. Isto fazia sentido. É preciso estar doente para se ter uma doença.

A maioria dos participantes dos ensaios da Biogen, no entanto, não tinha demência. Eles tinham o que é chamado de deficiência cognitiva leve, conhecida amplamente como MCI. Caracterizado em 1999 por pesquisadores da Clínica Mayo, o MCI descreve mudanças nas habilidades cognitivas dos indivíduos que, embora perceptíveis e muitas vezes irritantes, não são incapacitantes. Eles não têm demência, nem têm envelhecimento normal. Eles estão entre.

A razão pela qual a equipe Mayo se preocupou com o MCI foi que a equipe Mayo mostrou que ele era um fator de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, como fumar ou obesidade. Os investigadores Mayo relataram que um indivíduo com ICM tinha cerca de 15% por ano de chance de declinar de ICM para demência.

Um outro evento é importante. Em 2002, os investigadores da Universidade de Pittsburgh atordoaram o campo de Alzheimer quando anunciaram a descoberta de um radiotraçador que chamaram de composto B de Pittsburgh que podia visualizar o amilóide no cérebro de uma pessoa viva. Antes disso, a única maneira de ver essa patologia característica do mal de Alzheimer era através de uma autópsia cerebral. Uma pessoa com demência tinha que morrer para que os seus cuidadores pudessem aprender a causa da sua demência. A imagem amilóide acabou com essa história de terror gótico.

Que me traz de volta aos ensaios da Biogen. Oitenta por cento dos participantes não tinham demência. Eles tinham exames MCI e PET que mostraram quantidades elevadas de amilóide em seus cérebros. Alguns especialistas em Alzheimer rotulam isso como “doença prodromal de Alzheimer”, outros como “ICM causada pela doença de Alzheimer”. Outros ainda preferem o rótulo rombo “Alzheimer”

Patientes rejeitarão cada um desses rótulos. Há uma ambiguidade louca em torno do que é realmente a ICM. É como um presunto sem ossos. O termo doença de Alzheimer é inaceitável para indivíduos com ICM. Ele é oculto à demência, que eles não têm.

Alzheimer é a senilidade do século 21. Os pacientes e suas famílias vão dar seus próprios nomes ao que eles têm e por que estão sendo tratados. Talvez eles digam que têm amiloides anormais ou, numa palavra, amiloidose.

Esta renomeação é sensata. Uma droga que visa uma patologia visa o estigma. Ele oferece alguma explicação para o que está errado, a esperança de tratamento, e um meio de repensar e até renomear uma doença.

Os medicamentos estatinas que reduziram o colesterol, testados pela primeira vez nos anos 80, reformulam a doença cardíaca para um teste de colesterol “bom” e “mau”. Depois que a fluoxetina foi batizada de Prozac e o psiquiatra e autor Peter Kramer aconselhou a América a ouvi-la, os antidepressivos reformulam a depressão. Prozac e seus muitos primos não tratavam apenas a depressão e ansiedade americanas. Estar em Prozac transformou a depressão em um problema de equilíbrio de serotonina. Uma doença mental estigmatizante tornou-se uma experiência quase universal.

Assim também deve ser a reformulação da doença de Alzheimer. Porque aducanumab não é apenas uma droga – é também uma idéia. Assim como a Revolução Americana e o tiro ouvido ‘ao redor do mundo.

Jason Karlawish, M.D., é professor de medicina, ética médica e política de saúde, e neurologia na Universidade da Pensilvânia e co-diretor do Centro de Memória Penn. Ele relata ter recebido apoio financeiro para estudos clínicos sobre Alzheimer da Eli Lilly and Co. e Novartis.