Aflibercept

Receptor solúvel: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) é um produto da Regeneron Pharmaceuticals. É uma proteína de fusão solúvel que combina elementos ligantes retirados dos componentes extracelulares dos receptores VEGF 1 e 2 fundidos com a porção Fc de IgG1.178 Tem uma afinidade pelo menos 200 vezes maior para o VEGF do que o ranibizumab,179 e pensa-se que o aflibercept penetra em todas as camadas da retina.180 Ao contrário do bevacizumab e do ranibizumab que inibem apenas o VEGF-A, aflibercept também liga o VEGF-B e o PlGF.179.181 Aflibercept foi submetido às fases I e II de ensaios clínicos em AMD úmida, e recentemente concluiu os ensaios clínicos da fase III. O estudo fase I, conhecido como CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), mostrou segurança e uma melhora funcional e anatômica com uma dose de 0,5 e 2 mg.182 O estudo fase II, conhecido como Clear-IT 2, avaliou os efeitos biológicos e a segurança do aflibercept durante um período de dose fixa de 12 semanas em pacientes com DMRI exsudativa seguida pela dosagem de PRN até 1 ano.183.184 Os pacientes foram randomizados 1 : 1 : 1 : 1 : 1 a aflibercept durante a fase de dose fixa (dia 1 à semana 12): 0,5 ou 2 mg a cada 4 semanas no dia 1 e nas semanas 4, 8 e 12; ou 0,5, 2 ou 4 mg a cada 12 semanas no dia 1 e na semana 12. Na semana 12, o tratamento com aflibercept resultou em uma diminuição média significativa da espessura da retina central a partir da linha de base em todos os grupos combinados (P < 0,0001). A redução com os regimes de 2 mg a cada 4 semanas e 0,5 mg a cada 4 semanas foi significativamente maior que cada um dos regimes de dosagem trimestral. A acuidade visual aumentou significativamente em média 5,7 letras a cada 12 semanas no grupo combinado (P < 0,0001), com o maior ganho médio de >8 letras nos grupos de dosagem mensal.

Na fase de dosagem PRN do estudo até a semana 52, a diminuição da espessura central da retina observada na semana 12 em relação à linha de base permaneceu significativa nas semanas 12-52 (-130 µm da linha de base na semana 52) e o tamanho do CNV regressou da linha de base. Após alcançar uma melhora significativa na acuidade visual durante as 12 semanas, a dosagem de PRN durante 40 semanas manteve a melhora na acuidade visual até 52 semanas (ganho de 5,3 letras; P < 0,0001). As melhorias mais robustas e a manutenção consistente da acuidade visual geralmente ocorreram em pacientes inicialmente dosados com 2 mg a cada 4 semanas durante 12 semanas. Estes pacientes demonstraram um ganho de 9 letras às 52 semanas. Em geral, uma média de 2 injeções foi administrada após a fase de dose fixa de 12 semanas, e o tempo médio para a primeira reinjeção foi de 129 dias. Dezenove por cento dos pacientes não receberam injeções e 45% receberam 1 ou 2 injeções. Durante o estudo de um ano, a dosagem de PRN com VEGF-TRAP EYE nas semanas 16-52 manteve as melhorias anatômicas e visuais significativas estabelecidas durante a fase de dose fixa de 12 semanas com baixa freqüência de reinjeção, e o medicamento foi geralmente seguro e bem tolerado.

Baseado nos resultados da fase II, aflibercept pareceu ser um novo tratamento anti-VEGF que exigiu menos injeções intravitreais em comparação com ranibizumabe e bevacizumabe. Esta possibilidade está sendo testada nos estudos recentemente concluídos da fase III VIEW 1 e VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigação de Eficácia e Segurança em AMD úmida), nos quais aflibercept está sendo comparado com o regime de dosagem mensal padrão de 0,5 mg de ranibizumabe (NCT00509795). Nestes dois estudos paralelos fase III, os pacientes com DMRI exsudativa são randomizados 1 : 1 : 1 : 1 até aflibercept 0,5 mg mensais, aflibercept 2 mg mensais, aflibercept 2 mg a cada 2 meses (após três doses de carga mensais), ou ranibizumabe administrado 0,5 mg mensais durante o primeiro ano dos estudos. A dosagem As-need (PRN) com ambos os agentes, com uma dose administrada pelo menos a cada 3 meses (mas não mais que mensalmente), está sendo avaliada durante o segundo ano de cada estudo. O desfecho primário foi a não-inferioridade estatística na proporção de pacientes que mantiveram (ou melhoraram) a visão durante 52 semanas em comparação com o ranibizumabe.

Após 1 ano, não houve diferença nos resultados quando os três grupos aflibercept foram comparados com o grupo ranibizumabe.185.186 Isto foi verdade em relação à acuidade visual, espessura da retina central do TOC e resultados de segurança. O resultado mais importante para pacientes e clínicos foi a observação de que o aflibercept 2 mg dosado a cada 2 meses era equivalente ao ranibizumabe dosado mensalmente, sugerindo que o aflibercept poderia ser dosado com menor freqüência. O manuscrito com os principais resultados da fase III deverá ser publicado em 2012.