Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA é uma condição em que o cabelo é perdido do couro cabeludo em manchas por vezes chamadas de “calvície manchada”. O número de pessoas com AA, que passam a desenvolver alopecia totalis (perda de cabelo de todo o couro cabeludo) ou alopecia universalis (perda de cabelo de todo o corpo), não é conhecido, mas as estimativas variam de 7% a 30% (Islam et al., 2015). AA é tipicamente multifocal, e as áreas calvas são normalmente de forma oval ou circular e suaves ao toque. O cabelo em forma de ponto de exclamação pode estar presente nas margens do remendo. As doenças vitiligo e auto-imunes da tiróide são às vezes associadas ao AA (Walker et al., 2015), e o AA desigual frequentemente poupa os cabelos brancos (Jia et al., 2014).

AA é uma doença auto-imune comum resultante dos danos causados às IC pelas células T. Evidências de auto-anticorpos para estruturas de IC em estágio anágeno são encontradas em humanos afetados e modelos experimentais de camundongos (Mcelwee et al., 1998). A investigação aponta actualmente para um mecanismo auto-imune mediado por células como a etiologia subjacente a esta doença, embora se presuma que os auto-anticorpos desempenhem um papel integral no mecanismo da doença (Petukhova et al., 2010). As amostras de biópsia de indivíduos afetados demonstram um infiltrado inflamatório peri- e intrafolicular característico em torno de IC em estágio anágeno composto por linfócitos CD4 e CD8 T ativados (Gregoriou et al., 2010). Linfócitos T cultivados em áreas do couro cabeludo afetado também demonstraram transferir AA para áreas de couro cabeludo não afetado em um modelo de imunodeficiência combinada grave de camundongos (Deeths et al., 2006). Estudos recentes descobriram que o transplante de tecido AA em camundongos normais não induz AA se o anticorpo monoclonal (MoAb), anti-CD44v10, foi injetado em camundongos normais logo após a cirurgia de transplante (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Presume-se que o CD44v10 esteja envolvido no mecanismo de ativação do linfócito CD4 e CD8 e na migração para o tecido e no subseqüente início do ataque imune à IC. Investigações similares mostram que o esgotamento in vivo das células CD4+ com o OX-35/OX-38 MoAb CD4+ que dizima de células restaura parcialmente o crescimento de pêlos em ratos afetados por AA (Mcelwee et al., 1999a).

AAA ocorre mais freqüentemente em pessoas que afetaram membros da família, sugerindo que a hereditariedade pode ser um fator (Martinez-Mir et al., 2003). Evidências fortes de associação genética com risco aumentado para AA foram encontradas estudando famílias com dois ou mais membros afetados. Este estudo identificou pelo menos quatro regiões no genoma, que provavelmente conterão esses genes (Martinez-Mir et al., 2007). Além disso, é ligeiramente mais provável que ocorra em pessoas que têm familiares com doenças auto-imunes.

Retinóides endógenos desempenham um papel fundamental na patogênese do AA (Duncan et al., 2013). Os genes envolvidos na síntese do ácido retinóico (AR) foram aumentados, enquanto os genes de degradação da AR foram diminuídos tanto em ratos AA como em biópsias de pacientes AA. Os níveis de AR também aumentaram em camundongos C3H/HeJ com AA (ver descrição do modelo na próxima seção). Os ratos C3H/HeJ que foram alimentados com uma dieta purificada contendo vitamina A elevada mostraram um desenvolvimento acelerado de AA.

AA foi ligado a certos alelos do antigénio leucocitário humano (HLA) classe II, tal como muitas doenças auto-imunes. Os antígenos HLA DQB1∗03 (DQ3) e DRB1∗1104 (DR11) foram fortemente associados com uma susceptibilidade geral para AA (Colombe et al., 1995). Foi verificado que pacientes com alopecia totalis e alopecia universalis expressaram um aumento significativo da frequência dos alelos HLA DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) e DRB1∗1104 (DR11) (Colombe et al., 1999).

Em 2010, foi concluído um estudo de associação de todo o genoma, que identificou 129 polimorfismos de nucleotídeos únicos que estavam associados a AA. Os genes que foram identificados incluem aqueles ligados às células T reguladoras, antígeno T linfocitário associado ao antígeno 4, interleucina (IL)-2, receptor A IL-2, Eos, proteína ligante do citomegalovírus UL16 e a região HLA (Petukhova et al., 2010). O estudo também identificou dois genes, PRDX5 e STX17, que foram expressos em HF (Jagielska et al., 2012).

HF goza de um grau relativo de privilégio imunológico que é caracterizado pela desregulação do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) classe I e expressão local de imunossupressores. Normalmente, células assassinas naturais (NK) atacam células com expressão ausente/baixa de MHC classe I, portanto a anágena humana saudável HF deve de alguma forma escapar do ataque de células NK. Ito et al. (2008) descobriram que a prevenção imunológica acontece através de uma supressão ativa das células NK. AA HF mostrou defeitos marcantes na inibição/contenção das células NK, sendo o fator inibidor da migração dos macrófagos inibidores de células NK fortemente expresso pelo epitélio da HF, e muito poucos CD56(+)/grupo assassino natural 2D-positivo (NKG2D(+)). Foram observadas células NK dentro e ao redor da anágena HF normal. Pela citometria de fluxo, muito menos receptores ativadores da função NK (NKG2D, NKG2C) e significativamente mais receptores de imunoglobulina tipo célula assassina-2D2/2D3 foram encontrados para serem expressos no sangue periférico CD56(+) células NK de controles saudáveis do que naqueles de pacientes com AA.

Xing et al. (2014) mostraram que células T citotóxicas CD8(+)NKG2D(+) eram ambas necessárias e suficientes para a indução de AA em modelos de camundongos da doença. O perfil transcripcional global da pele de camundongos e AA humanos revelou assinaturas de expressão gênica indicativas de infiltração de células T citotóxicas, uma resposta de interferon-γ (IFN-γ), e upregulação de várias citocinas da cadeia γ conhecidas por promover a ativação e sobrevivência de células T CD8(+)NKG2D(+) produtoras de IFN-γ produtoras de CD8(+)NKG2D(+) effector.

As AA são aceitas como sendo uma doença auto-imune, pode-se concluir que certas proteínas hospedeiras podem atuar como auto-antigênios. Leung et al. (2010) isolaram antigénios HF específicos de AA reactivos de extractos normais de anagénio HF do couro cabeludo humano por imunoprecipitação usando anticorpos séricos de 10 doentes AA. As amostras foram analisadas por espectrometria de massa LC-MALDI-TOF/TOF, que indicou uma forte reactividade à proteína tricoolin estrutural específica da fase de crescimento do cabelo em todos os soros AA e à queratina 16 (K16) em alguns soros. Um MoAb para trichohyalin revelou que os soros AA continham imunoreatividade que se colocava com a trichohyalin na bainha da raiz interna da HF, e foi observada reatividade sérica AA com anticorpos anti-K16 na bainha da raiz externa da HF.

Desde que a patologia do AA envolve a interacção entre as células imunitárias do hospedeiro e as células da IC, é menos conveniente utilizar modelos in vitro ou ex vivo para estudar AA do que para a AGA, que envolve mais a biologia da IC apenas. Portanto, modelos animais são necessários para estudar esta doença auto-imune mediada por células e específica de órgãos.