Alpelisib no Tratamento do Câncer de Mama: Uma Breve Revisão sobre os Dados Clínicos Emergentes

Introdução

O cancro da mama é a principal causa de cancro e a segunda principal causa de morte por cancro nas mulheres.1 O receptor hormonal positivo, o receptor epidérmico humano do factor de crescimento 2 negativo (HR+/HER2 negativo) do cancro da mama é responsável por mais de 70% de todos os cancros da mama.1 Recentemente, houve uma mudança de paradigma no tratamento do câncer de mama metastático de HR+/HER2 negativo com o desenvolvimento de terapias direcionadas, que levaram as pacientes a viver mais tempo e com menos toxicidade. Os inibidores da quinase 4/6 dependente da ciclina (CDK 4/6i) incluindo palbociclib, ribociclib e abemaciclib, em combinação com inibidor da aromatase (IA) ou fulvestrante, revolucionaram o tratamento da hemácia negativa HR+/HER2 e se tornaram o tratamento padrão de primeira linha neste cenário.2-5 Outras opções de tratamento na hemácia negativa HR+/HER2 incluem o receptor de estrogênio (ER) antagonista fulvestrante como agente único e o alvo mamífero do inibidor everolimus da rapamicina (mTOR), ambos mostraram ser um tratamento eficaz na hemácia negativa HR+/HER2.6,7 No entanto, a resistência às terapias endócrinas e direcionadas acaba por ocorrer, o que justifica a necessidade de novas estratégias terapêuticas. Nesta revisão, discutiremos o papel do Phosphatidylinositol 3-quinase (PI3K)/AKT/mamífero alvo da rapamicina (mTOR) no câncer de mama e o desenvolvimento de inibidores do PI3K como opção terapêutica para pacientes com câncer de mama. Também discutiremos em detalhe o Alpelisib, o primeiro inibidor PI3K aprovado para o tratamento da MBC negativa HR+/HER2.

A via PI3K/AKT/mTOR e câncer de mama

A via PI3K/AKT/mTOR desempenha um papel crítico na regulação da proliferação celular, crescimento e sobrevivência. No câncer de mama, estratégias terapêuticas têm sido desenvolvidas para atingir estes três importantes locais neste caminho. O BOLERO-2 foi um estudo randomizado, duplo-cego Fase III placebo controlado que comparou o inibidor everolimus do mTOR em combinação com o exemestane versus exemestane e placebo na FC+/HER2 MBC negativa.7 A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) por avaliação central foi melhorada de 4,1 meses para 10,6 meses (FC 0,36, p<0,001).7 O capivasertib inibidor AKT foi estudado no ensaio Fase II FAKTION.8 Este estudo comparou capivasertib mais fulvestrante versus fulvestrante e placebo em FC+/HER2 negativo na hemoglobina MBC+/HER2. A mediana da PFS foi de 10,3 meses no grupo capivasertib versus 4,8 meses no grupo placebo (FC 0,58, p= 0,0018).8

PI3Ks são uma família de quinases lipídicas.9 A estimulação da tirosina quinase receptora ativa esta via, que por sua vez desencadeia a ativação da PI3K (Figura 1).10 A PI3K classe I é ainda dividida em subclasse IA e IB.11 As PI3Ks classe IA são heterodímeros compostos por uma subunidade catalítica p110α e uma subunidade reguladora p85.11 Existem quatro isoformas catalíticas da PI3K, incluindo α, β, γ e Δ.11

Figure 1 As estratégias terapêuticas foram desenvolvidas para visar vários passos na via PI3K/AKT/mTOR, bloqueando assim a proliferação, crescimento e sobrevivência das células.

PIK3CA é um oncogene que codifica a isoforma catalítica p110α.11 Três mutações comuns em PIK3CA incluem E545K e E542K no exon 9 e H1047R no exon 20.11 A mutação de PIK3CA leva ao ganho da ativação da função da isoforma catalítica p110α, o que causa um efeito downstream que, em última instância, leva ao crescimento, proliferação e sobrevivência das células não reguladas.11

PIK3CA foi encontrada como uma das três mutações somáticas que ocorrem comumente no câncer de mama.12 Aproximadamente 20-50% de todos os cânceres de mama abrigam uma mutação de PIK3CA.11 Os cânceres de mama HR positivo e HER2 positivo são os dois subtipos que mais comumente exibem essa mutação, com incidência de 35% e 23%, respectivamente.11,13 Uma maior compreensão do papel da mutação PIK3CA no crescimento e sobrevivência das células cancerígenas levou ao desenvolvimento de terapêuticas direcionadas visando inibir diretamente a via PI3K.

Inibidores PI3K

Inibidores Pan-PI3K

Estratégias precoces de inibição da PI3K envolveram a inibição da pan-inibição de todas as quatro isoformas PI3K. A pan-inibição pode ser potencialmente eficaz em uma ampla gama de tipos de tumor, mas também pode estar associada a maior toxicidade.

Buparlisibe

Buparlisibe é um inibidor oral da pan PI3K.14 O estudo BELLE-2 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo Fase 3, avaliando a eficácia do buparlisibe no câncer de mama.14 Neste estudo, 1147 pacientes com FC+/HER2 negativo inoperável localmente avançados ou MBC cuja doença tinha progredido sobre ou após a IA e que tinham recebido até uma linha anterior de quimioterapia foram incluídos. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receberem fulvestrant com ou sem buparlisibe. A adição de buparlisibe melhorou o PFS mediano na população total de pacientes de 5,0 meses para 6,9 meses (HR 0,78, p=0,00021). Em pacientes com via ativada PI3K, a mediana do PFS foi de 6,8 meses no grupo combinado, em comparação com 4,0 meses no grupo completo sozinho (FC 0,76, p=0,014). Os eventos adversos de grau 3-4 (EAs) mais comuns no grupo combinado foram testes de função hepática aumentada (LFTs), hiperglicemia e erupção cutânea.14

No estudo BELLE-3 fase III, 432 mulheres pós-menopausa foram aleatoriamente atribuídas ao fulvestrante com ou sem a adição de buparlisibe. Pacientes com FC+/HER2 negativa localmente avançada ou com hemograma que tinham recaído sobre ou após terapia endócrina e inibidor de mTOR. A adição de buparlisibe levou à melhora da mediana da PFS de 1,8 meses para 3,9 meses (FC 0,67, p=0,00030). Os EAs de grau 3-4 mais frequentes no grupo do buparlisibe incluíram elevação nos LFTs, hipertensão e fadiga.15 Devido a toxicidade e problemas de segurança com apenas uma melhora modesta da PFS, este medicamento não avançou no desenvolvimento posterior.

Pictilisib

Pictilisib também é um inibidor da pan PI3K. O ensaio PEGGY fase II randomizou 183 pacientes pré e pós-menopausa com FC+/HER2 negativos para receber quimioterapia (paclitaxel) com pictilisibe ou placebo. Não houve melhora estatisticamente significativa na PFS com a adição de pictilisibe. Na intenção de tratar a população (ITT), a mediana da PFS foi de 7,8 meses no grupo placebo em comparação com 8,2 meses com a adição de pictilisibe (FC 0,95, p = 0,83). Em pacientes com mutação PIK3CA, a mediana do PFS foi de 5,8 meses no grupo placebo em comparação com 7,3 meses com a adição de pictilisibe (FC 1,06, p = 0,88). Pictilisb foi associado com EAs mais frequentes e reduções/descontinuações de dose em relação ao placebo.16

Inibidores PI3K específicos da forma

Inibidores PI3K específicos da forma podem oferecer a oportunidade de doses mais altas e eficácia potencialmente maior com menos toxicidade em comparação ao inibidor pan PI3K.11 O Taselisib é um inibidor de PI3K beta-específico que foi estudado no ensaio clínico SANDPIPER fase III.17 Neste estudo, 516 mulheres na pós-menopausa foram randomizadas para fulvestrante mais placebo ou fulvestrante mais taselisib. O grupo de tratamento combinado melhorou o PFS de 5,4 meses para 7,4 meses (FC 0,70, p = 0,0037). Os EAs de grau 3/4 mais comuns incluíram diarréia, hiperglicemia, colite e estomatite.17

Alpelisib (NVP-BYL719) é um inibidor seletivo de PI3K alfa disponível por via oral.10 A segurança e tolerabilidade deste fármaco foram primeiramente descritas in vivo em PIK3CA tumores sólidos mutantes.10 Isso levou a outros estudos avaliando o papel do alpelisibe no PIK3CA mutante do câncer de mama.

Alpelisib no Tratamento do PIK3CA Mutated Breast Cancer

Dados pré-clínicos que demonstram a tolerabilidade e eficácia do alpelisibe, o primeiro estudo em fase humana Ia foi realizado para mostrar a eficácia e tolerabilidade do alpelisibe no PIK3CA alterou tumores sólidos avançados.18 Neste estudo, foram incluídos 134 pacientes com tumores sólidos avançados e não previsíveis. Os tipos de tumores sólidos mais comuns foram os de mama (26,9%), colorretal (26,1%) e de cabeça e pescoço (14,2%). Os resultados mostraram perfil de segurança favorável até 400mg de dose diária e 150mg de dose dupla diária. A resposta tumoral objetiva foi observada com uma dose de 270mg ou mais uma vez ao dia. A taxa de resposta global foi observada em 8 pacientes (6,0%), com resposta parcial observada em sete pacientes e uma resposta completa. Em pacientes com FC+/HER2 negativo de câncer de mama, a mediana da PFS foi de 5,5 meses. As EAs mais comuns incluíam hiperglicemia (52%), náuseas (51%), diminuição do apetite (42%), diarreia (40%) e vómitos (31%). Na fase de aumento da dose, ocorreram toxicidade limitadora da dose (DLT) em nove pacientes no total. Os DLTs incluíam hiperglicemia (n=2 a 450mg uma dose diária e n=4 a 200mg duas doses diárias), náuseas (n=2 a 450mg uma dose diária) e hiperglicemia e hipofosfatemia combinadas (n=1 a 150mg duas doses diárias).18

Como foi dito anteriormente, a incidência da mutação PIK3CA na FC+ do câncer de mama é aproximadamente 35%.11,13 A inibição da PI3K pela alpelisibe tem demonstrado causar um aumento na transcrição do receptor de estrogênio nas células do câncer de mama.19 Portanto, uma estratégia que tem sido estudada é a combinação do inibidor de PIK3K com a terapia endócrina no câncer de mama PIK3CA mutado de FC+, a fim de obter uma resposta terapêutica mais sustentada em comparação com a terapia endócrina isolada.20 Em um estudo fase Ib, doses crescentes de alpelisibe (300mg, 350mg e 400mg) em combinação com dose fixa fulvestrante (500 mg) foram estudadas em 87 mulheres na pós-menopausa com PIK3CA alterada ou PIK3CA tipo selvagem MBC positivo HR.20 Pacientes tinham recebido uma mediana de cinco linhas anteriores de terapia antineoplásica. A dose máxima tolerada (DTM) foi de 400mg e a dose de 300mg uma vez diária foi determinada como sendo a dose recomendada para a Fase 2. A mediana da PFS no grupo PIK3CA alterado com alpelisibe foi de 9,1 meses (IC 95%, 6,6-14,6) versus 4,7 meses (IC 95%, 1,9-5,6) no grupo do tipo selvagem. A taxa de resposta global no grupo PIK3CA alterado foi de 29% e nenhuma resposta tumoral objetiva foi observada no grupo do tipo selvagem. Os EAs de grau 3-4 mais comuns com alpelisibe 400mg uma vez ao dia incluíram hiperglicemia (22%) e erupção maculopapular (13%).20

Com evidências da eficácia e tolerabilidade do alpelisibe como monoterapia e em combinação com terapia endócrina, foi realizado um estudo de fase 3 para confirmar ainda mais estes achados.21 O estudo SOLAR -1 foi um estudo randomizado de fase 3 que procurou avaliar a eficácia e segurança do alpelisibe mais fulvestrante em pacientes com PIK3CA mutante HR+/HER2 negativo que tinham recebido terapia endócrina prévia, mas sem quimioterapia prévia.21 Um total de 572 pacientes foram inscritos no estudo, 341 pacientes tiveram uma mutação PIK3CA. Em um seguimento mediano de 20 meses, a mediana da PFS em pacientes com mutação PIK3CA foi de 11,0 meses no grupo combinação alpelisibe mais fulvestrante em comparação com 5,7 meses no grupo fulvestrante sozinho (FC 0,65, p<0,001). A taxa de resposta global em pacientes com mutação PIK3CA foi de 26,6% no grupo combinado em comparação com 12,8% no grupo fulvestrante sozinho. Os EAs de grau 3-4 mais frequentes no grupo alpelisibe mais fulvestrante incluíram hiperglicemia (36,6%) e erupção cutânea (9,9%). A diarréia de grau 3 ocorreu em 6,7% dos pacientes do grupo combinado. Não foi relatada diarréia de grau 4. A taxa de descontinuidade no grupo combinado foi de 25%, comparada com 4,2% no grupo somente fulvestrante.21 Os resultados do estudo SOLAR-1 fase 3 levaram à aprovação da FDA em 24 de maio de 2019 de alpelisibe em combinação com fulvestrante para mulheres e homens com FC+/HER2 negativo, PIK3CA-mutado avançado ou metastático de câncer de mama após a progressão em ou após um regime de base endócrina.19

Mecanismos de Resistência e Mecanismos de Resposta Melhorada ao Alpelisib

Existem múltiplos mecanismos de resistência aos inibidores da PI3K. O efeito de inibidores PI3K específicos de isoformas, como a alpelisibe, pode ser contornado pela ativação de outras isoformas e, assim, promover a sinalização a jusante da via PI3K/AKT/mTOR.22 Mecanismos adicionais incluem a ativação de efetores a jusante como AKT ou mTOR.22

Perda de PTEN também demonstrou ser uma causa de resistência aos inibidores PI3K. Em um estudo, o DNA do tumor circulante (ctDNA) e tecido tumoral foi analisado de pacientes com FC+/HER2 negativos de MBC que participaram de um ensaio fase I/II de alepelisib em combinação com IA.23 Os autores procuraram identificar mecanismos de resistência que pudessem explicar porque um subconjunto de pacientes não apresentava benefício clínico para o alpelisibe e progredia rapidamente após o início do tratamento. O benefício clínico só foi observado em pacientes que abrigavam uma mutação PIK3CA. O CtDNA foi então utilizado para identificar mutações de PTEN em 25% dos pacientes. Três desses pacientes tiveram perda de PTEN em amostras de pré-tratamento e todos tiveram rápida progressão da doença após o início do tratamento com alpelisibe e terapia AI. Também foi descoberto em modelos de xenoenxerto tumoral que as mutações no ESR1 levaram a uma rápida progressão após o início da terapia com alpelisibe e IA. Apoiando ainda mais a ideia de que existe uma conversa cruzada entre a sinalização PI3K e ER e as mutações no ESR1 podem promover mais resistência e contribuir para a progressão da doença.23

Embora existam mecanismos de resistência ao alpelisibe, existem também mecanismos de melhor resposta a esta terapia. 10-15% de todos os tumores mutantes PIK3CA em todos os tipos de câncer contêm múltiplas mutações PIK3CA, principalmente mutações PIK3CA duplas.24 Mutações PIK3CA duplas são comumente encontradas em cânceres de mama HR+/HER2 negativos. Mutações duplas nos cis mostraram aumentar a sinalização do caminho PIK3K e a proliferação de células/tumor em relação a mutações simples. Foi efectuada uma análise ao ctDNA do estudo SANDPIPER para detectar a presença de mutações PIK3CA. Os pacientes com uma única mutação PIK3CA que receberam taselisib tiveram uma taxa de resposta global de 18,1%. Mas os pacientes com múltiplas mutações PIK3CA que receberam taselisib tiveram uma taxa de resposta global de 30,2%.24

Junto, os dados acima sugerem que a identificação de outras mutações (ou seja, ESR1, PTEN) além da PIK3CA e a quantificação do número de mutações PIK3CA únicas podem ser necessárias para criar estratégias terapêuticas personalizadas para pacientes com FC+/HER2 MBC negativa.

PIK3CA Mutation Testing

A FDA aprovou o ensaio de mutação Therascreen® PIK3CA para detecção da mutação PIK3CA em pacientes.25 Este teste diagnóstico foi utilizado no estudo SOLAR-1 e detecta 11 mutações PIK3CA em amostras de tecido tumoral e/ou em ctDNA.21 No entanto, existe uma heterogeneidade considerável de mutações PIK3CA no cancro da mama e podem existir mutações PIK3CA adicionais que têm implicações clínicas importantes e não são detectadas no ensaio Therascreen®. Num estudo, o painel Therascreen® detectou quatro mutações PIK3CA comuns (H1047R, E545K, E542K, H1047L) compreendendo 67% de todas as mutações PIK3CA no conjunto de dados do estudo.25 Além disso, foi demonstrado que o ensaio Therascreen® detecta 80% das pacientes que têm uma mutação PIK3CA conhecida. Em pacientes com dupla mutação PIK3CA conhecida, o ensaio Therascreen® identificou ambas as mutações PIK3CA em apenas 5% dos pacientes.25 Este estudo aponta para limitações do ensaio Therascreen® e potencialmente 20% dos pacientes com uma mutação PIK3CA conhecida passariam despercebidos. Além disso, não está claro a importância clínica e o benefício da terapia com alpelisibe em pacientes com mutações PIK3CA que não são identificadas pelo ensaio Therascreen® mas podem ser detectadas em outros ensaios de sequenciamento de próxima geração.

Administração/Segurança e Toxicidade

A dose inicial de alpelisibe é de 300mg uma vez por dia. Há duas reduções de dose disponíveis que são 250mg uma vez por dia e 200mg uma vez por dia. Fulvestrant é administrado 500mg IM nos dias 1, 15 e 29 e um mês depois.19

As EAs de grau 3-4 mais frequentes observadas em pacientes que receberam alpelisibe incluíram hiperglicemia, reação cutânea severa e diarréia. Reações adversas adicionais que estão listadas nas informações de prescrição da FDA incluem hipersensibilidade grave e pneumonite. Foram estabelecidas directrizes de monitorização específicas para lidar com estes efeitos secundários. Todos os pacientes devem ter uma glicose plasmática em jejum (FPG) e HbA1C antes do início com alpelisibe. A FPG é então monitorizada uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois pelo menos a cada 4 semanas. O HbA1c é monitorizado a cada 3 meses e como clinicamente indicado. Os pacientes com histórico de diabetes tipo 2 controlada foram incluídos no ensaio SOLAR-1, mas os pacientes com diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2 não controlada foram excluídos. Pacientes que desenvolvem hiperglicemia grau 1 ou maior são recomendados para iniciar ou intensificar o tratamento anti-hiperglicemia.19

Reação cutânea severa incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e eritema multiforme (EM) foram relatados em 0,4% e 1,1% dos pacientes no estudo SOLAR-1, respectivamente. Diretrizes específicas são delineadas para pacientes que podem desenvolver reação cutânea, incluindo iniciação de corticosteróides tópicos e/ou orais e anti-histamínicos orais e interrupção ou descontinuação permanente do alpelisibe. Em um subgrupo de pacientes do estudo SOLAR-1, 86 pacientes receberam profilaxia, incluindo anti-histamínicos e a incidência de todas as erupções cutâneas de grau foi de 27% contra 54% na população total. Da mesma forma, a incidência de erupção cutânea de grau 3 foi de 12% no grupo de pacientes que receberam anti-histamínicos profiláticos, em comparação com 20% na população geral. Portanto, o anti-histamínico profilático é uma consideração nos pacientes que iniciaram alpelisibe.19

Diarréia de todos os graus ocorreu em 58% dos pacientes do estudo SOLAR-1 e 6,7% dos pacientes experimentaram diarréia de grau 3. Não houve episódios de diarréia de grau 4. As recomendações para o tratamento da diarréia incluem o início e/ou intensificação de medicamentos antidiarréicos e a interrupção da terapia com alpelisibe.19

Aneumonite é um evento adverso menos comum, ocorrendo em 1,8% dos pacientes que receberam alpelisibe no estudo SOLAR-1. Sintomas como falta de ar, tosse ou infiltrados intersticiais no exame radiológico levantam preocupação com pneumonite em pacientes em alpelisibe. A descontinuação permanente da alpelisibe é aconselhada em qualquer paciente que desenvolva pneumonite.19

Direções Futuras

CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib ou abemaciclib) em combinação com IA ou fulvestrant é o tratamento padrão de primeira linha para MBC negativa HR+/HER2.2-5 Uma maior compreensão da via PI3K/AKT/mTOR levou ao desenvolvimento de terapias que visam especificamente esta via. A Tabela 1 destaca os ensaios clínicos actualmente em curso que avaliam estratégias terapêuticas adicionais para visar esta via.

Tabela 1 Ensaios Clínicos em Curso Investigando Terapias Alvo da Via PI3K/AKT/mTOR

No estudo SOLAR-1, apenas 5-6% dos pacientes de todos os grupos receberam tratamento prévio com um CDK 4/6i.21 Alpelisib foi aprovado em combinação com fulvestrant em pacientes que progrediram na terapia endócrina.19 Isto levanta a questão sobre o papel do alpelisib em pacientes que progrediram no CDK 4/6i. Atualmente, estão sendo realizados estudos clínicos para responder a esta pergunta. Os resultados iniciais do estudo BYLieve foram relatados recentemente.26 Este estudo aberto não comparativo fase II está avaliando o papel da alpelisibe no tratamento da MBC com mutação PIK3CA negativa HR+/HER2. Os resultados iniciais relataram a coorte de pacientes com tratamento prévio imediato de CDK 4/6i + AI e passaram a receber alpelisibe + fulvestrante. Aos 6 meses, a proporção de pacientes sem progressão da doença foi de 50,4% (IC 95%, 41,2-59,6).26 Coortes adicionais estão esperando para serem relatados, isto inclui pacientes com tratamento prévio imediato com CDK 4/6i+fulvestrant, quimioterapia sistêmica ou terapia endócrina.

Alpelisib também foi estudado no câncer de mama positivo de HER2. A amplificação do HER2 e a mutação do PIK3CA podem ser vistas com freqüência simultaneamente no câncer de mama. Esta co-ocorrência tem demonstrado uma diminuição da resposta às terapias dirigidas ao HER2.27 Hanker e colegas desenvolveram um modelo de câncer de mama com mutação do HER2+ e PIK3CA. Verificou-se que a dupla amplificação do HER2 e a mutação do PIK3KCA resultaram em um tempo mais rápido de progressão da doença e conferiram resistência apenas à herceptina e em combinação com pertuzumabe e lapatinibe. Curiosamente, a resistência foi superada com o tratamento com inibidor PI3K.27 Em um estudo de Fase I realizado por Jain e colegas, pacientes com HER+ MBC que haviam progredido na terapia com taxane e transtuzumabe foram tratados com alpelisibe em combinação com T-DM1.28 Dezessete pacientes foram inscritos e o número médio de terapias prévias foi de três. Nos catorze pacientes que puderam ser avaliados para resposta, a taxa de resposta global foi de 43%. As toxicidades mais frequentes incluíram fadiga, erupção cutânea, trombocitopenia e anemia, hiperglicemia, enzimas hepáticas elevadas e toxicidade gastrointestinal.28 Estes estudos mostram resultados promissores com o alpelisibe no tratamento do câncer de mama positivo para o HER2, mas mais estudos serão necessários para confirmar estes achados.

Conclusão

A via PI3K/mTOR desempenha um papel importante no crescimento, proliferação e sobrevivência celular. Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a inibição desta via pode ser uma estratégia terapêutica chave no tratamento da FC+/HER2 com hemácias negativas. O Alpelisib é o primeiro PI3Ki aprovado para o tratamento da hemácia negativa HR+/HER2 em pacientes que têm uma mutação PIK3CA e que receberam terapia endócrina prévia19. Outros estudos deverão ser realizados para avaliar o papel do alpelisib em pacientes previamente tratados com CDK 4/6i e o papel em outros subtipos de câncer de mama, incluindo a doença HER2 positiva. O desenvolvimento de alpelisibe acrescenta às opções não quimioterápicas para pacientes com FC+/HER2 negativo MBC e é mais uma demonstração da mudança no tratamento do câncer em direção à medicina personalizada e terapêutica direcionada.