Alternativas aos antibióticos: Why and How

O problema da resistência aos antibióticos é causado pela evolução e transferência de genes que conferem resistência a antibióticos medicamente importantes para os patógenos humanos. A aquisição de tais genes de resistência por patógenos complica o tratamento de doenças, aumenta os custos dos cuidados de saúde e aumenta a morbidade e mortalidade em humanos e animais. À medida que a resistência aos antibióticos continua a evoluir, os antibióticos chamados de último recurso tornam-se ainda mais preciosos. A redução ou prevenção da disseminação de genes de resistência a antibióticos em patógenos humanos é atualmente de alta importância internacional.

Os complexos fatores que levaram ao problema da resistência aos antibióticos são revelados ao se examinar potenciais soluções para reduzir ou prevenir este problema. Primeiro, mais de 70 anos de uso de antibióticos já foram selecionados para diversos e altamente móveis genes de resistência a antibióticos em patógenos humanos e bactérias relacionadas. Estas bactérias resistentes propagam-se no ambiente através da água, ar, vida selvagem e humanos, por isso são necessárias estratégias de mitigação direccionadas para diminuir a disseminação ambiental de bactérias resistentes aos antibióticos a partir de “pontos quentes” de potencial desenvolvimento de resistência. Em segundo lugar, genes de resistência altamente móveis podem ser transferidos horizontalmente de uma bactéria para outra. Os eventos de transferência de genes de resistência podem ser estimulados pelos próprios antibióticos. Portanto, o uso prudente de antibióticos é uma estratégia de mitigação potencial para retardar a disseminação dos genes de resistência entre as bactérias. Finalmente, novos genes de resistência que ainda não são clinicamente relevantes podem emergir dos vastos reservatórios de bactérias ambientais e commensal devido à pressão seletiva. Em comparação com os genes de resistência selecionados antropogenicamente, estes genes de resistência não são comumente encontrados em elementos genéticos móveis (MGEs), e assim eles enfrentam um caminho de seleção em múltiplas etapas sobre os MGEs – como integrons, transposons e plasmídeos – antes de chegarem em um patógeno humano. Um exemplo disso é o surgimento das beta-lactamases CTX-M-5 de espectro estendido, clinicamente relevantes e transportadas por plasmídeos, a partir do cromossomo da bactéria comensal Kluyvera ascorbata. A prudência antibiótica também é importante para diminuir a pressão seletiva para o eventual surgimento de genes ainda desconhecidos de resistência aos antibióticos.

A prudência antibiótica é o uso de antibióticos apenas quando estes são expressamente necessários e na dose mais apropriada para o tratamento da doença. Este é um conceito nebuloso que é difícil de definir – especialmente em casos de saúde humana, quando a saúde do indivíduo, não da população, é de importância imediata. No entanto, a prudência antibiótica é fundamental para a sua execução e a disponibilidade de alternativas eficazes aos antibióticos. O uso de alternativas antibióticas para promover a saúde e reduzir doenças diminuirá o uso de antibióticos, diminuindo assim a pressão seletiva para o aparecimento e transmissão de genes de resistência aos antibióticos.

Antibióticos são usados para tratamento e prevenção de doenças tanto em humanos quanto em animais. Historicamente, os antibióticos também têm sido utilizados para melhorar a promoção do crescimento em animais produtores de alimentos, embora esta prática não seja mais permitida nos Estados Unidos. Estes usos múltiplos podem ser atendidos por várias alternativas, algumas das quais são apresentadas na Tabela 1 .

Existem inúmeras alternativas aos antibióticos para o tratamento de doenças específicas, incluindo a terapia bacteriófaga, bactérias predatórias, bacteriocinas e a exclusão competitiva de patógenos. Infelizmente, nenhuma tem consistentemente demonstrado eficácia comparável ao tratamento antibiótico. A vantagem destas abordagens, no entanto, é que apenas a bactéria causadora da doença é alvo do tratamento, e não os outros membros das comunidades microbianas comensal e benéficas do hospedeiro. Isto está em contraste com a maioria dos antibióticos, que geralmente têm efeitos colaterais nas bactérias comensais, além do alvo patogênico. O desenvolvimento destas abordagens específicas para o tratamento de doenças é justificado para melhorar a entregabilidade, potência e confiabilidade como alternativas antibióticas.

Bacteriófago, ou fago, a terapia está entre as mais pesquisadas das alternativas aos antibióticos para o tratamento de doenças. Os vírus fagos infectam bactérias, e o uso de fagos para tratar doenças bacterianas tem sido investigado por mais de um século. Vários produtos terapêuticos de fago estão disponíveis e em uso na Europa Oriental, mas a eficácia variável tende a impedir que os produtos terapêuticos de fago sejam comercializados nos Estados Unidos. As vantagens da fagoterapia incluem a especificidade para uma população bacteriana alvo e a eficácia em infecções tópicas ou da mucosa. Entre as desvantagens: a terapia requer o conhecimento da bactéria alvo e populações suficientemente elevadas da bactéria alvo, podendo desenvolver-se resistência. Por isso, o fago terapêutico precisaria de ser actualizado.

Embora o tratamento de doenças seja o uso mais óbvio de antibióticos, muitos antibióticos são utilizados para a prevenção de doenças. Nos suínos, aproximadamente metade de todo o uso de antibióticos é para a prevenção de doenças. A prevenção de doenças tanto em humanos como em animais tem sido avançada pelo conhecimento contemporâneo sobre saneamento e nutrição. A melhoria contínua no saneamento e na nutrição, particularmente na criação de animais, contribuirá para a diminuição do uso de antibióticos. Além destas intervenções aparentemente primitivas, desenvolvimentos moleculares como a vacinação têm sido fundamentais na redução de infecções bacterianas primárias e secundárias que teriam exigido o uso de antibióticos. As vacinas continuam a ser uma das formas mais importantes de prevenção de infecções.

Outra intervenção promissora é o uso de imunoterápicos, que são moléculas que impulsionam o sistema imunológico do hospedeiro para geralmente prevenir doenças em tempos propensos a infecções. Uma imunoterapêutica bem sucedida na saúde humana é a pegfilgrastim, um fator estimulante da colônia de granulócitos (G-CSF) que é usado para induzir a produção de neutrófilos em pacientes quimioterápicos com baixa contagem de neutrófilos. A manutenção de números apropriados de neutrófilos no sangue ajuda o sistema imunológico a prevenir infecções. A imunoterapia também tem sido explorada para fins agrícolas com pegbovigrastim, um G-CSF bovino que é administrado ao gado antes do parto para impulsionar o sistema imunológico e diminuir a incidência de mastite. A vantagem destas imunoterapêuticas é que geralmente impulsionam o sistema imunológico para prevenir doenças infecciosas. A desvantagem é que o momento do parto precisa ser preciso, o que é um desafio potencial para as aplicações na fazenda.

Finalmente, o uso de pró, pré ou sinbióticos para modular a comunidade microbiana intestinal em direção à saúde tem demonstrado uma eficácia inconsistente. Os probióticos são organismos vivos que são alimentados intencionalmente a um hospedeiro e são tipicamente conhecidos como bactérias “boas”, os prebióticos são precursores moleculares para expandir a presença da “boa” microbiota intestinal existente de um hospedeiro, e os sinbióticos são uma combinação de ambos. Todos estes “-bióticos” são concebidos para afectar a microbiota intestinal de uma forma que melhora a saúde. Entretanto, a comunidade microbiana intestinal de mamíferos é um consórcio complexo de mais de 500 espécies de bactérias diferentes, e os pesquisadores atualmente não conhecem o mecanismo preciso de como cada membro contribui para a saúde do hospedeiro. Esta falta de compreensão provavelmente contribui para os resultados variáveis com a modulação da comunidade microbiana intestinal como uma alternativa aos antibióticos. Investigações de como as bactérias intestinais interagem entre si e com seus hospedeiros animais é atualmente uma área ativa de pesquisa em todo o mundo.

Em resumo, as soluções para o problema da resistência aos antibióticos são multifacetadas e incluem a redução do uso de antibióticos através do uso de produtos alternativos. Nenhuma alternativa irá substituir todos os usos de antibióticos, porque uma variedade de métodos específicos e gerais são necessários tanto para prevenir como para tratar doenças. A imunoterapêutica, as vacinas e a modulação da microbiota intestinal podem estar entre as abordagens mais promissoras.

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