Amiodarona e risco de cirrose hepática: um estudo nacional, de base populacional
Introdução
Amiodarona é uma droga antiarrítmica classe III amplamente utilizada para arritmias ventriculares e supraventriculares em pacientes com doença cardíaca, incluindo disfunção ventricular esquerda.1,2 Amiodarona exerce atividade inotrópica negativa desprezível e causa uma baixa taxa de proarritmia ventricular, tornando esta droga vantajosa para uso em pacientes com insuficiência cardíaca.3 As últimas diretrizes de 2016 para o manejo da fibrilação atrial recomendam que, para pacientes com insuficiência cardíaca, a amiodarona é a droga de escolha para a manutenção do ritmo sinusal.4,5 A doença hepática é uma seqüela comum de insuficiência cardíaca avançada e varia de leve lesão hepática reversível a fibrose hepática e, em sua forma mais grave, cirrose cardíaca.6 A disfunção hepática, seja primária ou resultante de doença cardíaca, pode alterar significativamente a farmacocinética de muitos medicamentos. Infelizmente, na disfunção hepática, os níveis séricos das drogas e os efeitos alvo são frequentemente imprevisíveis e não mostram boa correlação com a causa específica da doença hepática, sua gravidade ou nível de função hepática.7
Hepatotoxicidade é uma complicação reconhecida da amiodarona que é comumente leve com início retardado. Entretanto, a cirrose hepática é um efeito colateral reconhecido desta hepatotoxicidade induzida por amiodarona.8 Além disso, com a alta prevalência da hepatite B e C em Taiwan, pacientes com o vírus da hepatite B (HBV) e o vírus da hepatite C (HCV) correm um alto risco de desenvolver cirrose hepática. No entanto, a relação entre o tratamento com amiodarona e o risco de cirrose hepática em pacientes de alto risco é desconhecida. Uma vez que a lesão hepática por amiodarona é incomum, mas não rara.9 Uma grande escala de população e um banco de dados de acompanhamento a longo prazo oferece uma boa oportunidade para avaliar a associação.
Por isso, objetivamos determinar a incidência de cirrose hepática entre grupos tratados com amiodarona e grupos não tratados com amiodarona usando dados do National Health Insurance Research Database (NHIRD). Também objetivamos determinar se a infecção pelo HBV ou HCV exerce um efeito prejudicial nos usuários de amiodarona com cirrose hepática.
Materiais e métodos
Fontes de dados
Sistema Nacional de Seguro de Saúde (NHI) de Taiwan tem coberto mais de 99% dos seus 23 milhões de habitantes desde 2000. Este estudo utilizou dois subconjuntos do NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 e LHID 2005) para registros médicos verticais de 1997 a 2012. O LHID 2000 contém os dados originais completos dos sinistros de 1 milhão de segurados que foram amostrados aleatoriamente do registro do NHIRD em 2000. E o LHID 2005 também contém os 1 milhão de segurados que foram amostrados aleatoriamente a partir do registro NHIRD em 2005. O NHIRD é composto por dados secundários anônimos divulgados ao público para fins de pesquisa. Todos os dados dos pacientes foram criptografados usando o mesmo algoritmo de criptografia para cruzar os dados, protegendo ao mesmo tempo a privacidade dos pacientes. O estudo selecionou aleatoriamente 2 milhões de dados de indivíduos segurados, que contêm dados de saúde, incluindo data de nascimento, sexo, renda, datas de visitas clínicas, códigos de diagnóstico, detalhes de prescrições, procedimentos, cirurgias, valores de gastos e outros. Todas as doenças foram identificadas com base nos códigos da Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica (CID-9-CM) no NHIRD. Os dados acessados não contêm informações de identificação dos pacientes. Este estudo foi aprovado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Hospital Municipal de Tainan.
Study subjects
Um fluxograma do processo de seleção dos sujeitos é mostrado na Figura 1. Considerando que a hepatotoxicidade da complicação da amiodarona é geralmente com início retardado, definimos sujeitos que receberam medicação com amiodarona por mais de 90 dias dentro de 1 ano foram elegíveis para inclusão na coorte de amiodarona. O estudo incluiu indivíduos com idade entre 40-100 anos, e aqueles que foram capazes de atender aos critérios de inclusão na coorte de amiodarona e tinham recebido medicação de amiodarona de 1997 a 2010. Foram excluídos os indivíduos que receberam medicação para amiodarona <90 dias em 1 ano; aqueles com idade <40 ou >100 anos; aqueles com dados demográficos incompletos; aqueles que receberam sua primeira medicação para amiodarona após 2010; e aqueles com histórico de cirrose hepática, hepatotoxicidade ou lesão hepática antes da primeira medicação para amiodarona foram excluídos da coorte para amiodarona. O acompanhamento foi iniciado 1 ano após a primeira medicação de amiodarona, que também foi designada como a data do índice. Os indivíduos que não tinham tomado amiodarona antes foram selecionados da base de dados e foram tratados como a coorte não amiodarona. Aqueles com histórico de cirrose hepática, hepatotoxicidade ou lesão hepática antes dos dados do índice foram excluídos da coorte não amiodarona. O uso prescrito de outros medicamentos, tais como drogas cardiovasculares, drogas diabéticas, estatinas, interferons e análogos nucleósidos para hepatite B crônica (CHB), ribavirina ou peginterferon para hepatite C crônica (CHC), entre a data do índice e 1 ano após o dia do índice também foi considerado. Foram pesquisados pacientes com CHB que receberam tratamento com interferons, lamivudina, adefovir, telbivudina e entecavir. O programa NHI de Taiwan tem regulamentos rigorosos em relação ao reembolso de análogos de nucleósidos. O reembolso por análogos de nucleósidos requer que os pacientes cumpram certos critérios, como por exemplo, a aminotransferase sérica de alanina duplamente elevada (≥2×) e o elevado título de DNA HBV (>2.000 UI/mL).10 Também pesquisamos pacientes com CHC recebendo tratamento com ribavirina e peginterferão. Os pacientes com CHC preenchiam os critérios de tratamento como anti-HCV positivo, dois valores (com 3 meses de intervalo) de níveis anormais de ALT superiores a duas vezes o limite superior do normal e a biópsia hepática provou que a fibrose hepática poderia ser coberta pela política de reembolso.11 Todos os registros de prescrição de medicamentos continham datas de pedido, dosagem e número de dias prescritos para cada medicamento dispensado. O estudo explorou o uso do medicamento por um período de 1 ano após a data do índice. Os modelos de indivíduos foram comparados individualmente na proporção de 4:1, enquanto os pacientes da coorte de amiodarona foram comparados para idade, sexo, escores de propensão para comorbidades e medicação, e data do índice. Também foram excluídos os pacientes não amiodarona diagnosticados com cirrose hepática no primeiro ano após a data de indexação. Todos os participantes foram minuciosamente observados até a ocorrência dos seguintes casos: 1) diagnóstico de cirrose hepática, 2) retirada do programa de NHI, 3) morte, ou 4) fim do período experimental (2012). A data de retirada do programa de NHI foi considerada como um indicador confiável e preciso da data de mortalidade.12,13 Outras situações menores a serem retiradas do programa, tais como permanência no exterior, prisão, etc. Comorbidades foram classificadas como doenças (por exemplo, fígado gordo alcoólico ou hepatite, CHB, CHC, diabetes mellitus, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e doença renal crônica) existentes antes da data do índice.
  |
Figure 1 Fluxograma do estudo. |
Medida de resultados
Um diagnóstico de cirrose hepática foi identificado usando códigos do CID-9-CM. A cirrose hepática deve cumprir um dos seguintes critérios de inscrição para inclusão no estudo, pelo menos: 1) uma ou mais internações com diagnóstico importante de cirrose hepática, ou 2) pelo menos três registros de um código de diagnóstico de cirrose hepática feitos por um gastroenterologista dentro de 6 meses. Para aumentar a confiabilidade do diagnóstico de cirrose hepática, identificamos os pacientes que também receberam um exame ultra-sonográfico de fígado (código de procedimento NHI: 19001C ou 19009C) durante o período do estudo. Também identificamos o diagnóstico de complicação hepática relacionada à cirrose hepática, como carcinoma hepatocelular, hemorragia varizes, ascite e encefalopatia hepática. A cirrose descompensada foi definida como desenvolvimento de cirrose e encefalopatia, cirrose e ascite, ou cirrose e sangramento varicoso.
Análises estatísticas
As características de base necessárias para análise dos dados das duas coortes foram identificadas a partir dos arquivos de dados de sinistros do seguro. Essas características incluem idade (40-50, 51-60, 61-70 e >70 anos), sexo e histórico médico (com co-morbidades selecionadas). O número de cirrose hepática desenvolvida entre os indivíduos inscritos durante o período de acompanhamento foi contado. O modelo de risco de regressão de Cox foi utilizado para calcular a FC, enquanto os valores de P foram determinados por meio do teste de log-rank. O modelo de risco de regressão de Cox estratificado também foi adaptado para comparar a coorte de amiodarona com a coorte de não-amiodarona e assim avaliar os riscos variáveis de desenvolvimento de cirrose hepática. Para determinar o efeito da idade no desenvolvimento de cirrose hepática, também realizamos a análise de regressão de Cox estratificando a idade em quatro grupos (40-50, 51-60, 61-70, e >70 anos). Todos os cálculos de gerenciamento de dados e RH foram completados utilizando o software Statistical Analysis System (SAS) para Windows (versão 9.4; SAS Institute, Cary, NC, EUA).
Resultados
Características da população estudada
O estudo incluiu 8.081 pacientes na coorte de amiodarona; 55,55% eram do sexo masculino e a idade média foi de 65,54 anos (Tabela 1). As comorbidades prevalentes na coorte de amiodarona foram fígado gorduroso alcoólico ou hepatite (5,73%), CHB (1,47%), CHC (1,58%), diabetes (28,52%), hipertensão arterial (72,69%) e insuficiência cardíaca (10,95%), enquanto a medicação prescrita aos pacientes incluiu drogas cardiovasculares (36.17%), drogas diabéticas (9,96%), estatinas (8,13%), interferons ou análogos de nucleósidos para tratamento de CHB (1,10%), e ribavirina e/ou peginterferon para tratamento de CHC (0,43% e 0,24%, respectivamente). Entre a coorte de amiodarona, 88,34% dos indivíduos tinham recebido exames de ultra-som do fígado abdominal.
 |
Quadro 1 Os dados de base e de acompanhamento dos indivíduos do estudo |
Associação entre cirrose hepática e amiodarona
Antes de combinar os dados, a incidência de cirrose hepática foi significativamente diferente entre as duas coortes (P=0,0338), 1,21% na coorte de amiodarona e 0,95% na coorte de não-amiodarona (Tabela 1). Entretanto, após o ajuste dos possíveis confundidores, a coorte de amiodarona teve um risco não significativo de cirrose hepática comparado com a coorte de não-amiodarona, com uma FC ajustada (aHR) de 1,17 (IC 95%: 0,93-1,47; P=0,1723) (Tabela 2). A duração do seguimento e as incidências acumuladas de cirrose para as coortes de amiodarona e não-amiodarona são mostradas na Figura 2. Foram observadas diferenças significativas entre a coorte de amiodarona e a coorte de não-amiodarona no estado de descompensação relacionada à cirrose hepática (0,88% vs 0,81%, P=0,0104), como o carcinoma hepatocelular (0.27% vs 0,38%, P=0,0028), hemorragia varizes (0,17% vs 0,17%, P=0,4904), ascite (0,31% vs 0,22%, P=0,5191), e encefalopatia hepática (0,73% vs 0,72%, P=0,0067) (Tabela 1).
 |
Tabela 2 Análise do modelo de risco de regressão de Cox para predição de ocorrência de cirrose |
 |
>
Figure 2 Incidência cumulativa de cirrose hepática em indivíduos com e sem amiodarona. |
Estado de doença comorbida e o risco de cirrose hepática
Os pacientes com hepatite B eram mais propensos a sofrer de cirrose hepática do que aqueles sem hepatite B em ambas as coortes (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, Tabela 2). Os pacientes com hepatite C tinham um risco mais elevado de cirrose hepática do que aqueles sem hepatite C em ambas as coortes (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, Tabela 2). Os pacientes com insuficiência cardíaca tinham um risco maior de cirrose hepática do que aqueles sem insuficiência cardíaca em ambas as coortes (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, IC 95%: 1,40-2,54, Tabela 2). Além disso, os pacientes que receberam drogas cardiovasculares ou diabéticos tinham maior probabilidade de apresentar cirrose hepática do que aqueles que não receberam drogas cardiovasculares ou diabéticos em ambas as coortes (Tabela S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, IC 95%: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, IC 95%: 1,49-3,07, respectivamente, Tabela 2). Os pacientes que receberam estatina apresentaram menor risco de cirrose hepática do que aqueles sem receber estatina (P=0,0031, aHR: 0,58, IC 95%: 0,40-0,83, Tabela 2).
Previsão de ocorrência de cirrose hepática em diferentes grupos etários de pacientes
Para esclarecer a associação entre amiodarona e comorbidades e o risco de cirrose hepática em diferentes grupos etários de pacientes, realizamos análises de subgrupos daqueles com idades entre 41-50, 51-60, 61-70, e >70 anos, como mostrado nas Tabelas 3-6. Utilizando o modelo de regressão de Cox para a análise subcohort, verificamos que os pacientes que receberam amiodarona entre 40-50, 51-60, 61-70 e >70 anos tinham um risco não significativo de cirrose hepática do que aqueles sem receber amiodarona após os dados terem sido ajustados (P=0.1723, aHR: 1,17, IC 95%: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, IC 95%: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, IC 95%: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, IC 95%: 0,91-1,92). Os pacientes com hepatite B entre 40-50 e 61-70 anos de idade tinham um risco maior de cirrose hepática do que aqueles sem hepatite B, após o ajuste dos dados (P<0,0001, aHR: 3,24, IC 95%: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, IC 95%: 2,09-7,68). Os pacientes com hepatite C com 40-50, 61-70 e >70 anos tiveram um risco maior de cirrose hepática do que aqueles sem hepatite C após os dados terem sido ajustados (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). Os pacientes com insuficiência cardíaca com idades entre 40-50 e 61-70 anos apresentaram maior risco de cirrose hepática do que aqueles sem insuficiência cardíaca, após o ajuste dos dados (P<0,0001, aHR: 1,89, IC 95%: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, IC 95%: 1,90-4,92). Os pacientes que receberam medicamentos para diabetes entre 40-50 anos e 61-70 anos apresentaram um risco maior de cirrose hepática do que aqueles que não receberam medicamentos para diabetes após o ajuste dos dados (P<0,0001, aHR: 2,14, IC 95%: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, IC 95%: 1,39-4,30). Os pacientes que receberam drogas cardiovasculares entre 40-50, 51-60, 61-70, >70 anos tiveram maior risco de cirrose hepática do que aqueles que não receberam drogas cardiovasculares após os dados terem sido ajustados (P<0.0001, aHR: 6,49, IC 95%: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, IC 95%: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, IC 95%: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, IC 95%: 6,73-16,18). Além disso, os pacientes que receberam estatina entre 40-50 anos e 61-70 anos tiveram um risco menor de cirrose hepática do que aqueles sem receber estatina após o ajuste dos dados (P=0,0031, aHR: 0.58, IC 95%: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, IC 95%: 0,26-0,91).
 |
>
Tabela 3 Análises de subgrupos de risco de cirrose em ambas as coortes: Análise do modelo de risco de regressão de Cox para predição de ocorrência de cirrose na faixa etária de 40-50 anos |
 |
>
Tabela 4 Análises de subgrupo de risco de cirrose em ambas as coortes: Análise do modelo de risco de regressão de Cox para predição de ocorrência de cirrose na faixa etária de 51-60 anos |
 |
Tabela 5 Análises de subgrupos de risco de cirrose em ambas as coortes: Análise do modelo de risco de regressão de Cox para predição de ocorrência de cirrose na faixa etária de 61-70 anos |
 |
>
Quadro 6 Análises de subgrupo de risco de cirrose em ambas as coortes: Análise do modelo de risco de regressão de Cox para predição de ocorrência de cirrose em >70 anos |
Discussão
Nosso principal achado mostrou que a incidência de cirrose hepática foi maior na coorte de amiodarona sem alto risco de cirrose hepática do que na coorte de não-amiodarona (1.21% vs 0,95%; P=0,030, Tabela 1), com uma FC de 1,16 (IC 95%: 0,93-1,44; P=0,1856, Tabela 2), após ajuste para possíveis confundidores. A amiodarona induz cirrose hepática, que é uma complicação incomum da amiodaronoterapia oral crônica.14,15 Com o progresso do tratamento da insuficiência cardíaca e o aumento da população idosa, muitos pacientes idosos recebem amiodaronoterapia devido ao seu papel insubstituível na disfunção ventricular esquerda. A interação cardiorrespiratória na insuficiência cardíaca resulta em lesão hepática cardiogênica no metabolismo de drogas.16 No entanto, faltam estudos em larga escala sobre esta importante questão. O presente estudo incluiu uma coorte em larga escala (identificou 8.081 casos na coorte de amiodarona) com um longo tempo de seguimento (até 10 anos). Excluímos o diagnóstico de cirrose hepática em ambos os coortes antes deste estudo e incluímos várias comorbidades importantes possivelmente relacionadas à cirrose hepática. 17, que examinaram o uso de amiodarona em uma população de 409 pacientes com síndrome metabólica ou insuficiência cardíaca. Não encontraram casos de hepatite clínica, cirrose ou morte relacionados ao uso terapêutico da amiodarona nessa população durante um período médio de observação de 3 anos.17 Em nossa coorte de amiodarona, 10,95% (885 casos) tinham insuficiência cardíaca, 28,52% tinham diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), 72,69% tinham hipertensão arterial e 3,05% tinham CHB e CHC. Nosso resultado mostrou que o uso crônico de amiodarona não aumentou significativamente o risco de cirrose hepática nas diferentes faixas etárias. Em termos populacionais, o uso adequado de amiodarona não apresentou risco excessivo de cirrose hepática em comparação com pacientes que não receberam amiodarona. Com a prevalência de transaminases anormais na população, uma medida de base é a chave para interpretar se os níveis de transaminase aumentam em resposta à amiodarona. Além disso, dada a lenta mudança na exposição à amiodarona com a mudança da dose e do ambiente do paciente, a determinação da mudança de ALT a cada 3 meses durante o primeiro ano deve ser adequada para identificar problemas de toxicidade. Mais tarde, testes adequados devem ser realizados a cada 6 meses. Titulação precisa para baixo até a dose efetiva mais baixa também é importante para qualquer droga, incluindo amiodarona.18
Outro achado importante foi que pacientes com insuficiência cardíaca com alto risco de desenvolver cirrose hepática apresentaram uma FC de 1,89 em todos os sujeitos do estudo (IC 95%: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabela 2). Estas observações foram significativas em pacientes mais jovens (40-50 e 61-70 anos) com alto risco de cirrose hepática e com uma FC de 1,89 e 3,06 (IC 95%: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabela 3; IC 95%: 1,90-4,92; P<0,0001, Tabela 5, respectivamente), mas não em pacientes com mais de 70 anos. Este resultado evidenciou a importância da interação cardio-hepática em pacientes com insuficiência cardíaca, que é menos descrita clinicamente. Além disso, pacientes com insuficiência cardíaca podem apresentar sintomas relacionados ao fígado, incluindo distensão abdominal, desconforto intermitente no quadrante superior direito, náuseas, saciedade precoce ou anorexia.16 Estes pacientes podem ser indistinguíveis de pacientes com doença hepática ou insuficiência cardíaca devido a potenciais apresentações sutis de sintomas. Esses achados podem ocorrer na ausência de ascite aberta ou edema das extremidades inferiores (particularmente em pacientes mais jovens). Assim, a consciência de alto grau sobre as interações cardio-hepáticas relacionadas à insuficiência cardíaca deve ser abordada pelos médicos para diminuir a morbidade e mortalidade associadas à insuficiência cardíaca.7,16 Sugerimos que os pacientes com insuficiência cardíaca com função hepática anormal devem primeiro ser avaliados para potencial obstrução do trato biliar e/ou patologia hepática primária antes de atribuírem irregularidades à doença cardíaca.
O presente estudo revelou que pacientes com BAVT e BAVT apresentavam alto risco de desenvolver cirrose hepática (aHR: 3,24, IC 95%: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, IC 95%: 7,45-14,04; P<0,0001, respectivamente). Nossos resultados concordam com o achado anterior de que o BAVT e o CHC são as principais causas de doença hepática crônica, especialmente cirrose.19 A análise de subgrupos em diferentes faixas etárias mostrou que o CHC em idade avançada pode acelerar a progressão da fibrose. A aHR do CHC para cirrose hepática em idades superiores a 71 anos foi maior que a dos grupos etários mais jovens (40-50 anos e 61-70 anos). Indivíduos com infecção pelo HCV são frequentemente assintomáticos e desconhecem a sua doença até que doenças hepáticas graves ocorram e progridam para cirrose hepática.20 Esta observação pode ser a razão pela qual pacientes com uma FC elevada de CHC estão em risco de cirrose hepática. Além disso, o presente estudo constatou que pacientes que receberam drogas diabéticas tinham maior probabilidade de ter cirrose hepática do que aqueles sem receber drogas diabéticas (P<0,0001, aHR: 2,14, IC 95%: 1,49-3,07, respectivamente). Estudos anteriores mostraram que a doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD) e o T2DM são condições comuns que coexistem regularmente e podem agir sinergicamente para impulsionar resultados adversos.21 Além disso, em uma série de 432 pacientes com NAFLD comprovado por biópsia, a presença de T2DM co-existente pode aumentar o risco de progressão do NAFDM para fibrose.22 Nossos resultados concordam com a conclusão anterior de que o T2DM é um fator de risco independente para fibrose. Além disso, o uso de estatinas foi associado a uma redução significativa de 42% no risco de cirrose, o que é consistente com o achado de uma meta-análise recente sobre estatinas e o risco de cirrose em pacientes com CHB ou CHC.23 Entretanto, no presente estudo, esses efeitos protetores foram mais evidentes nas faixas etárias 40-50 e 61-70 anos do que em outras faixas etárias (P=0,0031, aHR: 0,58, IC 95%: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, IC 95%: 0,26-0,91, respectivamente, Tabelas 3-6).
Limitações
Este estudo apresenta várias limitações. Primeiro, o diagnóstico de cirrose hepática foi identificado através dos códigos do CID-9, ao invés da biópsia hepática confirmatória. A validade dos códigos do CID-9 para definir cirrose hepática era desconhecida. Entretanto, na prática diária, a biópsia hepática raramente é realizada por profissionais de saúde. Para aumentar a precisão do diagnóstico de cirrose hepática, inscrevemos pacientes com pelo menos três registros de um código de diagnóstico de cirrose hepática feitos por um gastroenterologista dentro de 6 meses, ou uma ou mais internações hospitalares com diagnóstico de cirrose hepática. No presente estudo, 88,34% dos pacientes da coorte de amiodarona e 77,40% dos pacientes da coorte de não-amiodarona tinham recebido exames ultra-sonográficos do fígado. Além disso, a concordância entre o NHIRD e os dados auto-relatados de 15.660 indivíduos variou entre 82,5% e 97,3%.24 Embora através do banco de dados administrativo os dados dos pacientes sejam anonimizados, não podemos identificar os sintomas da cirrose hepática descompensada e não podemos determinar com precisão a gravidade da cirrose hepática, mas podemos identificar as complicações da cirrose hepática como um proxy da gravidade da doença. No presente estudo, cerca de 80% dos pacientes portadores de cirrose hepática apresentaram complicações relacionadas. Em segundo lugar, no presente estudo, não tivemos informações sobre a carga viral do VHB ou a função hepática de um paciente. No entanto, o programa de NHI de Taiwan tem regulamentos rigorosos em relação ao reembolso de análogos de nucleósidos. Apenas populações de alto risco, incluindo pacientes com maior carga viral basal do VHB, maior nível sérico de ALT ou maior prevalência de descompensação hepática, são elegíveis para reembolso. Em nosso estudo, 74% dos pacientes com CHB em coorte de amiodarona contra 70% dos pacientes com CHB em coorte de não-amiodarona foram elegíveis para reembolso do tratamento (P=0,3515). Além disso, os critérios para reembolso da terapia anti-HCV são seropositividade para o RNA anti-HCV e HCV por >6 meses com um nível elevado de ALT. Em nosso estudo, 42% dos pacientes com CHC em coorte de amiodarona contra 44% dos pacientes com CHC em coorte de não-amiodarona foram elegíveis para reembolso do tratamento. Esses dados nos forneceram informações sobre a proporção de pacientes virêmicos do HCV com função hepática anormal em ambas as coortes. Em terceiro lugar, o banco de dados carece de informações pessoais, que podem afetar o risco de cirrose, como estilo de vida, peso corporal, índice de massa corporal, hábitos tabagistas e informações sobre o uso de álcool. Quarto, este estudo teve um desenho de coorte retrospectivo, e os resultados são propensos a um viés de seleção inerente. Outros estudos prospectivos são necessários para confirmar nossas observações.
Conclusão
Na população de Taiwan, pacientes da coorte de amiodarona sem alto risco de cirrose hepática foram comparados com pacientes da coorte de não-amiodarona. Os pacientes com doenças comorbitárias específicas, incluindo T2DM, CHB, CHC e insuficiência cardíaca, estavam provavelmente com alto risco de desenvolver cirrose hepática. Foi sugerida a vigilância a longo prazo da toxicidade hepática em pacientes de alto risco com tratamento com amiodarona. O uso de estatinas foi associado a uma redução significativa de 42% no risco de cirrose hepática.
Disclosure
Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Fibrilação atrial recente em pacientes com disfunção ventricular esquerda: amiodarona ou vernakalant? Pode J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Eficácia da amiodarona em pacientes com fibrilação atrial com e sem disfunção ventricular esquerda: uma análise conjunta de ensaios de AFFIRM e AF-CHF. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). Um guia prático para clínicos que tratam pacientes com amiodarona: 2007. Ritmo cardíaco. 2007;4(9):1250-1259. |
||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; Grupo de Documentos Científicos ESC. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Comitê de Diretrizes da Sociedade de Insuficiência Cardíaca da América. Insuficiência cardíaca avançada (estágio D): uma declaração do Comitê de Diretrizes da Sociedade de Insuficiência Cardíaca da América. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
||
|
Pendyal A, Gelow JM. Interacções Cardio-hepáticas: implicações no tratamento da insuficiência cardíaca avançada. Clínica de insuficiência cardíaca. 2016;12(3):349-361. |
||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Cirrose hepática induzida por Amiodarona: o que prediz a mortalidade? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
||
|
LiverTox website. Bethesda, MD: Institutos Nacionais de Saúde; 2018; Registro de Drogas: Amiodarona. Disponível em: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
||
| >
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Associação entre análogos de nucleósidos e risco de recidiva do carcinoma hepatocelular relacionado ao vírus da hepatite B após ressecção hepática. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Enorme lacuna entre a eficácia clínica e a eficácia comunitária no tratamento da hepatite crónica C: uma pesquisa a nível nacional em Taiwan. Medicina (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Propriedade e desempenho hospitalar: evidências de acidente vascular cerebral e tratamento cardíaco em Taiwan. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validade dos dados de mortalidade intra-hospitalar entre pacientes com infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral no National Health Insurance Research Database em Taiwan. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Amiodarona induzida cirrose hepática. Relato de dois casos. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Cirrose hepática provocada por uma baixa dose de amiodarona oral. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
||
| >
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Interações cardio-hepáticas na insuficiência cardíaca: uma visão geral e implicações clínicas. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodarona hepatotoxicidade no contexto da síndrome metabólica e insuficiência cardíaca do lado direito. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
||
|
Pollak PT. Quão tóxico é a amiodarona para o fígado? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
||
| > |
Liaw YF, Chu CM. Infecção pelo vírus da Hepatite B. Lanceta. 2009;373(9663):582-592. |
|
| > | >
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiologia e história natural da infecção pelo vírus da hepatite C. Mundo J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
|
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Doença hepática gordurosa não-alcoólica e diabetes. Metabolismo. 2016;65(8):1096-1108. |
||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Preditores independentes de fibrose em pacientes com doença hepática gordurosa não-alcoólica. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statins and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676, |
||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Acordo entre o auto-relato e os pedidos de seguro de saúde sobre a utilização de cuidados de saúde: um estudo populacional. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Material suplementar
 |
Análise do modelo de regressão de riscos da tabela S1 Cox para predição da ocorrência de cirrose na coorte de amiodarona e coorte de não-amiodarona |