Andexanet Alfa para a Reversão da Actividade Inibidora do Factor Xa

Características dos Participantes

De Março de 2014 a Maio de 2015, um total de 101 participantes (48 no estudo apixaban e 53 no estudo rivaroxaban) foram designados aleatoriamente para receber andexanet, e 44 participantes (17 no estudo apixaban e 27 no estudo rivaroxaban) foram designados aleatoriamente para receber placebo. A idade média dos participantes foi de 57,9 anos e 39% eram mulheres. Os grupos de tratamento foram equilibrados em relação às características da linha de base (Tabela S1 do Anexo Suplementar).

Efeito da Andexanet na Reversão da Anticoagulação

Figura 1.Figura 1. Cursos de tempo da atividade Anti-Fator Xa antes e depois da administração de Andexanet.

Atividade Anti-Fator Xa entre pessoas que receberam tratamento anticoagulante com apixaban ou rivaroxaban foi medida antes e depois da administração de andexanet ou placebo no dia de estudo 4. As linhas tracejadas indicam o fim da administração do bolo ou infusão. O painel A mostra os dados dos participantes do estudo apixaban (ANEXA-A) que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 400 mg, ou placebo; os participantes do painel B do estudo rivaroxaban (ANEXA-R) que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 800 mg, ou placebo; Participantes do painel C do estudo apixaban que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 400 mg mais uma infusão de 4 mg por minuto durante 120 minutos, ou placebo; e participantes do painel D do estudo rivaroxaban que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 800 mg mais uma infusão de 8 mg por minuto durante 120 minutos, ou placebo. Diferentes escalas ao longo do eixo x em cada gráfico são utilizadas para permitir a visualização da dinâmica imediata e a curto prazo, bem como a dinâmica a longo prazo da actividade anti-factor Xa após o tratamento com andexanet. Os pontos do gráfico representam o nível médio de atividade do fator Xa e as barras I indicam o erro padrão. Houve uma diferença significativa (P<0,05) na variação percentual da atividade do antifator Xa (em relação ao nível de atividade pré-bolo) entre andexanet e placebo até 2 horas após a administração do bolo ou infusão.

Atividade do antifator Xa foi rapidamente reduzida (dentro de 2 a 5 minutos) em maior extensão após a administração de um bolus de andexanet do que após a administração de placebo, tanto no estudo apixaban (redução média, 94±2% vs. 21±9%; P<0,001) quanto no estudo rivaroxaban (92±11% vs. 18±15%, P<0,001) (Figura 1A e 1B, e Tabela S2 no Apêndice Suplementar). Após a administração do bolus andexanet, a reversão da atividade anti-fator Xa persistiu por 2 horas, um achado consistente com a meia-vida farmacodinâmica do fármaco (aproximadamente 1 hora). A actividade anti-factor Xa voltou gradualmente aos níveis observados nos participantes que receberam placebo. Quando o andexanet foi administrado como um bolus mais uma infusão de 2 horas, também reduziu a atividade anti-fator Xa em maior extensão do que o placebo, tanto no estudo apixaban (92±3% vs. 33±6%, P<0,001) quanto no estudo rivaroxaban (97±2% vs. 45±12%, P<0,001) (Figura 1C e 1D). Entre os participantes que receberam placebo, a actividade anti-factor Xa diminuiu ao longo do tempo à taxa esperada para a libertação do anticoagulante. A reversão da atividade do antifator Xa com andexanet persistiu por 1 a 2 horas após a conclusão da infusão, dependendo do anticoagulante recebido, seguida de um retorno aos níveis de placebo. Todos os participantes que foram tratados com andexanet tiveram pelo menos 80% de reversão da atividade do antifator Xa, com exceção de um participante que não recebeu a dose completa de andexanet devido a um mau funcionamento da administração intravenosa; nenhum dos participantes que recebeu placebo teve uma reversão de 80% ou mais da atividade do antifator Xa (P<0,001).

Figura 2.Figura 2. Cursos de tempo da geração de trombina antes e depois da administração de Andexanet.

Geração de trombina foi avaliada antes e depois da administração de andexanet ou placebo pela medida do potencial endógeno de trombina. O painel A mostra os dados dos participantes do estudo apixaban (ANEXA-A) que receberam andexanet, como um bolus intravenoso de 400 mg, ou placebo; participantes do painel B do estudo rivaroxaban (ANEXA-R) que receberam andexanet, como um bolus intravenoso de 800 mg, ou placebo; Participantes do painel C do estudo apixaban que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 400 mg mais uma infusão de 4 mg por minuto durante 120 minutos, ou placebo; e participantes do painel D do estudo rivaroxaban que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 800 mg mais uma infusão de 8 mg por minuto durante 120 minutos, ou placebo. Diferentes escalas ao longo do eixo x em cada gráfico são utilizadas para permitir a visualização da dinâmica imediata e a curto prazo, bem como a dinâmica a longo prazo do potencial de trombina endógena após o tratamento com andexanet. A linha de base refere-se ao potencial endógeno de trombina no dia 1 antes de qualquer administração de anticoagulantes. Um valor maior que a média basal menos 1 desvio padrão foi pré-especificado como indicando a restauração da geração de trombina, e os outros limites foram incluídos pós-hoc. Os pontos no gráfico representam o valor médio do potencial endógeno de trombina, e as barras I indicam o erro padrão. Houve diferença significativa (P<0,001) entre andexanet e placebo por pelo menos 12 horas após a administração do bolus (parte 1) ou infusão (parte 2).

Em 2 a 5 minutos após a administração, o tratamento com andexanet também restaurou rapidamente a geração de trombina que tinha sido inibida pelo tratamento com apixaban ou rivaroxaban (Figura 2, e Tabela S2 no Apêndice Suplementar). Após o bolo sozinho, a variação média da geração de trombina foi significativamente maior entre os participantes que receberam andexanet do que entre os que receberam placebo, tanto no estudo com apixaban (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) como no estudo com rivaroxaban (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figura 2A e 2B). A geração de trombina aumentou para acima do limite inferior da faixa normal em 2 a 10 minutos após a administração de bolus em 100% dos participantes do estudo apixaban que receberam andexanet e em 96% (26 de 27) dos participantes do estudo rivaroxaban que receberam andexanet, contra 11% (1 de 9) dos participantes do estudo apixaban que receberam placebo e 7% (1 de 14) dos participantes do estudo rivaroxaban que receberam placebo (P<0.001 vs. placebo para cada comparação) (Figura 2A e 2B). O único participante tratado com andexanet no estudo com rivaroxaban que não cumpriu este ponto final não recebeu a dose completa de andexanet devido a um mau funcionamento da administração intravenosa.

Após administração de bolus mais infusão, a variação média da geração de trombina foi significativamente maior entre os participantes que receberam andexanet do que entre os que receberam placebo, ambos no estudo apixaban (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) e no estudo rivaroxaban (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Entre estes participantes, a andexanet restaurou a geração de trombina (acima do limite inferior da gama normal) em todos os participantes no estudo apixaban e no estudo rivaroxaban; entre os participantes que receberam placebo, a geração de trombina foi restaurada em 25% dos participantes no estudo apixaban e em nenhum participante no estudo rivaroxaban (P<0.001 vs. placebo para cada comparação) (Figura 2C e 2D, e Tabela S2 no Anexo Suplementar).

A geração média de trombina no pico após a administração de andexanet aumentou para acima da média basal em cada grupo tratado com andexanet. A geração média de trombina nos grupos tratados com andexanet estava aproximadamente 22% acima do valor que representava 1 desvio padrão mais do que a média e 7% acima do valor que representava 2 desvios padrão mais do que a média. A geração de trombina voltou a 2 desvios-padrão da média em 30 minutos após a administração da andexanet (Figura 2). Resultados semelhantes foram observados com relação à reversão do prolongamento do tempo de coagulação ativada (Fig. S2 do Anexo Suplementar).

Concentrações não vinculadas de Apixaban e Rivaroxaban após administração de Andexanet

Figura 3.Figura 3. Cursos temporais de concentrações plasmáticas de Apixaban ou Rivaroxaban não ligados antes e depois da administração de Andexanet.

Concentrações de apixaban ou rivaroxaban não ligados em plasma foram medidas antes e depois da administração de andexanet ou placebo no dia de estudo 4. O painel A mostra os dados dos participantes no estudo apixaban (ANEXA-A) que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 400 mg, ou placebo; os participantes do painel B no estudo rivaroxaban (ANEXA-R) que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 800 mg, ou placebo; Participantes do painel C do estudo apixaban que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 400 mg mais uma infusão de 4 mg por minuto durante 120 minutos, ou placebo; e participantes do painel D do estudo rivaroxaban que receberam andexanet, como um bolo intravenoso de 800 mg mais uma infusão de 8 mg por minuto durante 120 minutos, ou placebo. Diferentes escalas ao longo do eixo x em cada gráfico são utilizadas para permitir a visualização da dinâmica imediata e a curto prazo, bem como a dinâmica a longo prazo das concentrações plasmáticas inibidoras não-limitadas após o tratamento com andexanet. A linha horizontal tracejada representa o nível calculado sem efeitos para a actividade anticoagulante (3,5 ng por mililitro de apixaban e 4,0 ng por mililitro de rivaroxaban). Os pontos do gráfico representam as concentrações médias de plasma inibidor não-limitado, e as barras I indicam o erro padrão. Houve uma diferença significativa (P<0,05) entre andexanet e placebo até 2 horas após o final do bolo e 1 hora após o final da infusão no estudo do apixaban e até 3 horas após o final do bolo e 3 horas após o final da infusão no estudo do rivaroxaban.

Apenas o apixaban não-limitado e o rivaroxaban em plasma são farmacologicamente activos. A concentração média de apixaban não ligado no plasma foi reduzida em 2 a 5 minutos por uma quantidade significativamente maior após a administração de um bolus de andexanet do que após a administração de placebo (em 9,3 ng por mililitro vs. 1,9 ng por mililitro, P<0.001); resultados semelhantes foram observados em relação às concentrações médias de rivaroxaban não ligado (redução de 23,4 ng por mililitro vs. 4,2 ng por mililitro dentro de 2 a 5 minutos após a administração, P<0,001) (Figura 3A e 3B, e Tabela S2 no Apêndice Suplementar). Estes achados são consistentes com o mecanismo de ação da andexanet. Esta reversão foi sustentada com um bolus mais uma infusão de andexanet; as concentrações plasmáticas médias de apixaban e rivaroxaban não ligados foram reduzidas por uma quantidade significativamente maior com andexanet do que com placebo (redução de apixaban, 6.5 ng por mililitro vs. 3,0 ng por mililitro, P<0,001; redução de rivaroxaban, 30,3 ng por mililitro vs. 12,1 ng por mililitro, P<0,001) (Figura 3C e 3D, e Tabela S2 no Apêndice Suplementar). A concentração média de apixaban não ligado após a administração do andexanet foi inferior a 3,5 ng por mililitro, e a de rivaroxaban não ligado foi inferior a 4,0 ng por mililitro – níveis calculados em que há pouco ou nenhum efeito anticoagulante (ver a secção Métodos no Apêndice Suplementar).Após o fim do bolo ou a infusão de andexanet, as concentrações de inibidor de fator Xa não ligado voltaram aos níveis de placebo em 1 a 3 horas, dependendo do anticoagulante (Figura 3).

Safety Outcomes

Tabela 1.Tabela 1. Eventos adversos relacionados a drogas.

Não houve eventos adversos graves ou severos, e não foram relatados eventos trombóticos. Todos os eventos adversos relacionados à administração de andexanet foram não graves e leves (Tabela 1). Um participante com histórico de urticária teve a infusão de andexanet interrompida após 35 minutos, após o desenvolvimento de urticária eritematosa; a urticária foi resolvida após tratamento com uma única dose oral de difenidramina (Fig. S3 do Apêndice Suplementar).

Figura 4.Figura 4. Tempo de evolução dos fragmentos de protrombina 1 e 2 e níveis d-dímeros antes e depois da administração de Andexanet.

Níveis dos fragmentos de protrombina 1 e 2 e d-dímeros no plasma foram medidos antes da administração do anticoagulante (linha de base) e após a administração de andexanet no dia de estudo 4. Os níveis de fragmentos de protrombina 1 e 2 são mostrados entre os participantes do estudo apixaban (ANEXA-A) (Painel A) e do estudo rivaroxaban (ANEXA-R) (Painel B) que receberam um bolo intravenoso de andexanet ou um bolo intravenoso mais uma infusão de 120 minutos, e níveis de d-dímeros são mostrados entre os participantes do estudo apixaban (Painel C) e do estudo rivaroxaban (Painel D) que receberam um bolo intravenoso de andexanet ou um bolo intravenoso mais 120 minutos de infusão. Cada círculo do gráfico representa o valor para 1 participante. Cada ponto de tempo tem dados para um total de 47 a 53 participantes. As linhas tracejadas representam o limite superior da faixa normal (372 pmol por litro para fragmentos de protrombina 1 e 2 e 0,5 μg por mililitro para d-dímero).

Anticorpos para o fator X ou fator Xa (medido até o dia 43) não se desenvolveram em nenhum participante. Os anticorpos neutralizantes contra andexanet não foram detectados. Anticorpos não-neutralizantes contra andexanet foram detectados em 1 de 44 participantes (2%) que receberam placebo e em 17 de 101 participantes (17%) que receberam andexanet (2 destes participantes tinham anticorpos não-neutralizantes antes da administração de andexanet). Os anticorpos tendiam a aparecer entre 15 a 30 dias após a administração da andexanet, e os títulos eram geralmente baixos (em ou abaixo de 1:640) entre os 18 participantes positivos, excepto em 1 participante (que tinha um título de 1:2560). Estes resultados indicam que o andexanet tem pouca imunogenicidade após uma única exposição intravenosa. d-Dimer e fragmentos de protrombina 1 e 2 foram medidos em todos os participantes, e foram observadas elevações transitórias que geralmente retornaram à faixa normal dentro de 24 a 72 horas (Figura 4).