Androgenicidade dos Progestógenos em Contraceptivos Hormonais e o Risco de Diabetes Gestacional Mellitus
DESENHO E MÉTODOS DE PESQUISA-
O cenário do estudo foi o programa KPMCP, que fornece serviços médicos abrangentes para >3 milhões de membros localizados em uma região de 14 países no norte da Califórnia. Os membros do programa KPMCP representam ∼30% da população e são demograficamente, etnicamente e sócio-economicamente representativos da área, exceto que a associação representa os muito pobres e os muito ricos (14). De 1 de Janeiro de 1996 a 30 de Junho de 1998, ∼94% de todas as gravidezes que chegaram ao terceiro trimestre foram rastreadas para GDM através de um teste de glicose oral (GCT) de 50g, 1-h. Se anormal (níveis de glicose plasmática 1-h ≥140 mg/dl), este teste foi seguido por um teste diagnóstico de tolerância à glicose oral 100-g, 3-h, realizado pela manhã após um jejum de 12-h (15).
Nós pesquisamos o banco de dados de alta hospitalar do programa KPMCP e de reclamações de faturamento para identificar todos os nascidos vivos de um botão e pesquisamos o banco de dados laboratorial do programa KPMCP para obter todos os valores de glicose plasmática medidos durante a triagem de TCG e testes diagnósticos de tolerância à glicose oral 3-h (16). Nós restringimos nossa coorte a mulheres que deram à luz entre janeiro de 1996 e junho de 1998 sem diabetes previamente reconhecido (n = 72.946). Excluímos gestações não rastreadas para GDM por um TCG 50-g, 1-h no banco de dados do laboratório (n = 4.560), gestações rastreadas para GDM fora da gestação recomendada de 24-28 semanas (n = 21.297), e mulheres com diagnóstico de GDM em uma gravidez anterior (n = 362). Finalmente, excluímos mulheres que não eram membros do plano de saúde contínuo durante 5 anos antes da gravidez indexada (n = 32.492), deixando 14.235 gestações elegíveis para seleção de casos e controle de sujeitos. Em comparação com toda a coorte de 72.946 mulheres que deram à luz durante o período de estudo, 14.235 mulheres elegíveis para serem selecionadas como sujeitos de caso e controle para o estudo atual tinham maior probabilidade de ter >35 anos de idade na gravidez (23,6 vs. 15,7%) e de serem brancas não-hispânicas (57,1 vs. 47,0%), mas não houve diferenças na paridade e educação. Os resumidores de prontuários médicos treinados completaram as revisões do quadro e confirmaram que os critérios de inclusão foram atendidos e que nenhum dos critérios de exclusão estava presente.
As mulheres foram classificadas como tendo GDM se dois ou mais dos quatro valores de glicose plasmática obtidos durante o teste de tolerância à glicose oral de 100g, 3-h, fossem anormais de acordo com os critérios do National Diabetes Data Group (2) (jejum ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165, e 3 h ≥145 mg/dl). Se uma mulher teve mais de um teste diagnóstico realizado, usamos o último teste realizado na gravidez.
Realizamos uma revisão do prontuário médico de todos os 437 possíveis casos de GDM que identificamos eletronicamente. A revisão da ficha médica revelou que 26 (5,9%) não eram elegíveis porque seu teste de triagem foi realizado fora da janela de gestação de 24-28 semanas, 12 (2,7%) eram inelegíveis porque tinham GDM em uma gravidez anterior, como observado em sua ficha médica, e 10 (2,3%) tinham informações insuficientes em suas fichas médicas para determinar a elegibilidade, deixando 391 sujeitos elegíveis para os casos.
Os sujeitos elegíveis para o controle eram mulheres sem GDM, pelos critérios do National Diabetes Data Group, cujos registros confirmaram a ausência de critérios de exclusão. Um total de 310 indivíduos-controle foram previamente selecionados aleatoriamente e tiveram seus prontuários abstraídos para um estudo caso-controle de hiperglicemia materna e complicações infantis (hipoglicemia, hiperbilirrubinemia e macrossomia) entre mulheres sem GDM (17). Devido aos critérios de seleção desse estudo, apenas 1,8% tiveram pelo menos uma das complicações infantis de interesse, em contraste com 8,3% dos potenciais sujeitos de controle. Portanto, para garantir que os sujeitos de controle deste estudo fossem representativos de toda a coorte, selecionamos aleatoriamente mais 28 sujeitos de controle entre mulheres grávidas cujos bebês tiveram pelo menos uma das quatro complicações e mais 30 mulheres cujos bebês não tiveram nenhuma das complicações. Assim, houve um total de 368 subgrupos controle, e 8,9% deles tiveram um bebê com uma ou mais das complicações listadas acima. Para garantir que o grupo controle que selecionamos fosse representativo dos 13.798 sujeitos potenciais controle, comparamos nossos sujeitos controle com toda a amostra de sujeitos potenciais controle e não encontramos diferenças significativas em idade, raça e complicações infantis.
Retratos de prontuários médicos registraram todas as informações sobre o uso de contraceptivos hormonais encontradas em prontuários médicos ou bancos de dados eletrônicos durante os 5 anos anteriores à gravidez indexada das mulheres. Primeiro, eles registraram a data, tipo e duração de cada prescrição encontrada no prontuário. Em segundo lugar, pesquisaram na farmácia computadorizada, laboratório e banco de dados ambulatorial do programa KPMCP, que registra todos os medicamentos prescritos pelos médicos do programa KPMCP e dispensados nas farmácias ambulatoriais do programa KPMCP. Para cada prescrição, o banco de dados inclui a data em que ela foi preenchida, a dosagem e a formulação. Os resumos registram a data e o tipo de qualquer prescrição médica. Finalmente, qualquer informação adicional encontrada nos prontuários médicos referente ao uso de contraceptivos hormonais foi registrada, como o tipo de contraceptivo hormonal, meses de uso, descontinuação, e as datas do último período menstrual de qualquer gravidez que ocorra na janela de 5 anos. Eles também abstraíram informações sobre outras condições médicas que são indicações ou contraindicações para vários regimes contraceptivos hormonais e associados à tolerância à glicose, incluindo amenorréia, síndrome do ovário policístico (PCOS), infertilidade, fibróides, depressão, hipotireoidismo, tabagismo, hipertensão e colesterol elevado (≥200 mg/dl). Informações sobre a data do último período menstrual para o índice de gravidez, estado civil, paridade e altura também foram abstraídas do formulário preenchido na primeira consulta pré-natal. O peso na gravidez foi definido como o último peso registrado no gráfico antes do último período menstrual da mulher para o índice de gravidez. Para 14,4% das mulheres para as quais estes dados não estavam disponíveis, foi utilizado o peso auto-referido no formulário pré-natal. O IMC pré-gestacional foi calculado como peso pré-gestacional (em quilogramas) dividido pela altura (em metros quadrados). A raça/etnicidade e a educação das mulheres auto-relatadas foram obtidas através da ligação com o banco de dados eletrônico de certidões de nascimento.
A androgenicidade do componente progestógeno em cada contraceptivo oral foi determinada pela compilação de dados de estudos anteriores que avaliaram o potencial androgênico das progestogênicas, ao mesmo tempo em que também foram levados em consideração a dose de progestógeno por formulação de contraceptivo oral (18). A atividade androgênica global de um progestógeno também depende da farmocinética do progestógeno e da dose. Uma progestina de maior potência pode ser usada numa dose muito menor e ser equivalente a uma dose maior de uma progestina menos potente em termos de androgenicidade.
Tabela 1 mostra a androgenicidade dos contraceptivos orais mais comumente usados pelos participantes do estudo. Utilizamos a classificação de atividade androgênica de Dickey (19). A atividade androgênica foi determinada pelo ensaio de próstata ventral de rato, sendo a metil testosterona utilizada como padrão (19,20). Classificamos qualquer contraceptivo oral com uma actividade androgénica de 0,47 mg de metil testosterona equivalente por 28 dias (19) ou superior como “androgénico elevado”. Não há um corte claramente definido para o que constitui um contraceptivo hormonal de alta androgênese porque a maioria dos contraceptivos hormonais contém algum grau de androgênese. Este corte encomendou contraceptivos orais no quartil mais alto de androgenicidade entre os contraceptivos orais usados pela população estudada.
Para os contraceptivos hormonais que não são administrados oralmente, classificamos Norplant como androgênio alto porque contém levonorgestrel, um progestógeno com alta atividade androgênica. Para DPMA (acetato de desmedroxiprogesterona), que contém medroxiprogesterona, uma progestina com baixa atividade androgênica, atribuímos a classificação “baixo androgênio”
Usando as informações obtidas dos prontuários médicos e bases de dados de farmácias, calculamos a duração do uso e o tempo desde a descontinuação dos contraceptivos hormonais. Classificamos as mulheres como tendo tomado um contraceptivo hormonal de alto androgênio se elas tomaram qualquer contraceptivo hormonal de alto androgênio por pelo menos 6 meses (independentemente de também terem tomado um contraceptivo hormonal de baixo androgênio). As usuárias de contraceptivos hormonais de baixo teor de hidrogênio foram mulheres que tomaram apenas contraceptivos hormonais de baixo teor de hidrogênio por pelo menos 6 meses, e as não usuárias foram mulheres que não tomaram nenhum dos dois tipos. Como as mulheres que interromperam o uso da pílula logo após o início podem ser diferentes daquelas que continuam usando, foram excluídas as mulheres que usaram qualquer tipo de contraceptivo hormonal por <6 meses.
Dados analíticos
Dos casos elegíveis 391 e 368 sujeitos de controle, foram excluídas as mulheres que usaram um contraceptivo hormonal por <6 meses (29 casos e 25 sujeitos de controle). Mulheres que não puderam ser classificadas em categorias de uso de contraceptivos hormonais de alto ou baixo teor de hidrogênio devido à falta de informações sobre formulações de contraceptivos hormonais ou duração (três casos e sete sujeitos controle) também foram omitidas de nossas análises.
Análises estatísticas foram realizadas utilizando regressão logística incondicional. A razão de chances foi calculada como estimativa do risco relativo de MDL em função de cada categoria de uso de contraceptivos hormonais. Fatores potencialmente confusos foram inseridos individualmente como covariáveis nos modelos, e aqueles que mudaram as estimativas de odds ratio da relação entre o uso de contraceptivos hormonais e MDL em >10% foram incluídos nos modelos ajustados por covariáveis. Esses fatores incluíram idade (contínua), raça/etnia (branco não hispânico, asiático, hispânico, afro-americano, outro, ou desconhecido), e uma história de infertilidade (sim/não). Fizemos um terceiro modelo mais ajustado ao IMC pré-gravidez. As tendências entre os níveis de exposição aos contraceptivos hormonais (por exemplo, duração do uso) foram avaliadas examinando os valores de P para uma variável de tendência única codificada como a categoria de exposição (1, 2, 3, etc.). Este estudo foi aprovado pelo comitê de sujeitos humanos do Instituto de Pesquisa da Fundação Kaiser.